Akute zelluläre Transplantatabstoßung nach Lungentransplantation : Analyse infektions-assoziierter Risikofaktoren und Bedeutung der bronchoalveolären Lavage im Rahmen der Abstoßungsdiagnostik
Die Lungentransplantation (LTX) ist die letzte Therapieoption im Endstadium einer fortgeschrittenen und nicht-heilbaren Lungenerkrankung. Seit der ersten LTX am Menschen im Jahr 1963 sind auf dem Gebiet der Lungentransplantationsforschung erhebliche Fortschritte erzielt worden. Dennoch sind die Langzeitüberlebensraten, verglichen mit anderen Organtransplantationen, weiterhin verhältnismäßig niedrig. Dies wird vor allem der Entwicklung eines Bronchiolitis-Obliterans-Syndroms (BOS) zugeschrieben, welches fünf Jahre nach Transplantation etwa die Hälfte aller Transplantierten betrifft. Hauptrisikofaktor für das Auftreten eines BOS ist die akute Transplantatabstoßung (acute cellular rejection, ACR). Die ACR kann zum einen die kleinen Blutgefäße und Kapillaren (Grad A), zum anderen die kleinen Atemwege (Grad B bzw. BR) betreffen. Über Risikofaktoren der ACR ist bis dato noch wenig bekannt. Die Diagnose wird anhand der histopathologischen Beurteilung transbronchialer Biopsien (TBB) gestellt, die im Rahmen von Bronchoskopien gewonnen werden.Neben der Ausarbeitung transplantationsrelevanter Daten mit Fokussierung der Infektion und akuten Transplantatabstoßung am UKGM Gießen und dem Vergleich der erhobenen Daten mit anderen Transplantationszentren, lag ein weiteres Hauptaugenmerk der Promotionsarbeit auf der Untersuchung von infektionsbedingten Risikofaktoren für das Auftreten einer ACR. Außerdem wurde die bronchoalveoläre Lavage (BAL) auf die Zell- und Zytokinzusammensetzung bei Vorliegen einer ACR untersucht und mit dem Zytokinmuster bei Infektionen und BOS verglichen. Insgesamt standen für die Studie 450 Bronchoskopien, davon 435 mit TBB, von 89 LTX-Patienten zur Verfügung. Die Zytokinmessungen in der BAL (Interleukin (IL)-1beta, IL-8, IL-10, IL-17 und macrophage inflammatory protein (MIP)-1alpha) erfolgten mittels enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).Die bakterielle Pneumonie und der Nachweis ambulant erworbener Viren (communityacquired respiratory virus, CARV) in der BAL konnten als eindeutige Risikofaktoren für das Auftreten einer ACR identifiziert werden. Hierbei waren die Ergebnisse hinsichtlich einer Assoziation von akuter Transplantatabstoßung Grad B bzw. BR sowohl bei der bakteriellen Pneumonie (p < 0,001 bzw. p < 0,01) als auch bei CARV (p < 0,001 bzw. p < 0,001) signifikant, Grad A erreichte nur im Falle der bakteriellen Pneumonie Signifikanzniveau (p < 0,01). Daten aus anderen Zentren liefern diesbezüglich widersprüchliche Ergebnisse. Gründe für diese Diskrepanzen liegen unter anderem in einer fehlenden Standardisierung der Definition einer Infektion bei Lungentransplantierten, der unterschiedlichen Interpretation einer ACR und der Schwierigkeit der histologischen Diskriminierung zwischen Infektion und ACR. Dennoch legen unsere Daten einen Zusammenhang zwischen einem CARV-Nachweis in der BAL und dem Auftreten einer ACR nahe ein engmaschiges Surveillanceprogramm könnte daraus abgeleitet für CARV-positive Patienten von klinischem Nutzen sein. Zukünftige Forschungen auf diesem Gebiet könnten ferner eruieren, ob eine spezifische Intervention bei genannten Patienten zu einer Reduktion der Auftretenswahrscheinlichkeit einer ACR bzw. eines BOS führt.Die Rationale zur potentiellen Verwendung der bronchoalveolären Lavage anstelle oder ergänzend zur transbronchialen Biopsie im Rahmen der Abstoßungsdiagnostik ergibt sich durch mehrere relevante Einschränkungen der alleinigen histopathologischen Beurteilung. Neben dem Risiko der Invasivität, spielen inadäquate Proben sowie eine geringe Interrater- und Intrarater-Reabilität eine Rolle.Die im Rahmen dieser Studie untersuchten Zellzahlen bzw. Zytokinkonzentrationen in der BAL waren zum Teil hochsignifikant mit dem Auftreten einer ACR und darüber hinaus mit den verschiedenen Schweregraden assoziiert. Sowohl die Gesamtzellzahl als auch der prozentuale Anteil an Neutrophilen der BAL waren schweregradabhängig bei Vorliegen einer akuten Abstoßung der Atemwege erhöht (Grad B, p < 0,01 bzw. BR, p < 0,001 und Grad B bzw. BR, p < 0,01) und der Anteil an Makrophagen konsekutiv erniedrigt (Grad B bzw. BR, p < 0,01). Eosinophile waren, wenn nachweisbar, ebenfalls mit dem Vorliegen einer ACR assoziiert (Grad B, p < 0,001). Im Falle der ACR Grad A konnte ein Anstieg des prozentualen Anteils an Lymphozyten dokumentiert werden (p < 0,05). In der Zytokinanalyse war IL-8 bei einer schweren ACR Grad B (p < 0,05) und bei Vorliegen einer Infektion (p < 0,01) erhöht, IL-10 bei Patienten mit BOS erniedrigt (p < 0,05). Für alle weiteren Zytokinmessungen ergaben sich weder bei ACR, noch bei Infektionen oder BOS signifikante Zusammenhänge.Trotz aller Limitationen in der Beurteilung einer ACR bzw. der bronchoalveolären Lavage und der Nichtexistenz zentrumsübergreifender Standards, sprechen in Zusammenschau dieser und anderer Studien eine erhöhte Gesamtzellzahl mit prozentualem Anstieg der Neutrophilen und Eosinophilen, gemeinsam mit einer erhöhten IL-8-Konzentration und nach Ausschluss einer Infektion für das Vorliegen einer ACR Grad B. Demgegenüber gibt ein prozentualer Anstieg der Lymphozyten eher Hinweise auf das Vorliegen einer ACR Grad A (ebenfalls nach Ausschluss einer Infektion). Vor Etablierung eines bronchoalveolären Zell- und Zytokinmusters im Rahmen der ACR-Diagnostik, sollten weitere prospektive, multizentrische Studien nach standardisiertem Vorgehen durchgeführt werden.
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