Dualselektive Phosphodiesterase 3 und 4 Inhibition in experimenteller pulmonaler Hypertonie
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Verschiedene Phosphodiesterasehemmer sind zur Zeit in der Erprobung zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie. Einige PDE 5-Inhibitoren sind bereits zur Therapie der pulmonalarteriellen Hypertonie zugelassen, jedoch ist bisher weniger über den therapeutischen Nutzen von PDE 3-, PDE 4- und insbesondere dualselektiven PDE 3/4-Inhibitoren bekannt. Die vorliegende Studie untersucht die chronisch-therapeutischen Effekte von Pumafentrine, einem oral verfügbaren, gemischtselektiven PDE 3/4-Hemmstoff, in einem Modell der Monocrotalin-induzierten pulmonalen Hypertonie der Ratte. Nach einmaliger subkutaner Injektion von Monocrotalin (60 mg/kg) wurde Pumafentrine vom Tag 28 bis 42 nach Monocrotalin-induzierter Lungenschädigung verabreicht (10 mg/kg/d). Die Behandlung mit Pumafentrine konnte teilweise die pulmonale Hypertonie und die Rechtsherzhypertrophie der Ratten rückgängig machen. Zusätzlich wurden die progressive Muskularisierung kleiner pulmonalarterien, die Mediahypertrophie und die Abnahme der Lumenfläche größtenteils rückgängig gemacht. Die chronische Therapie der Ratten mit Pumafentrine potenzierte die endothelabhängige Acetylcholin-induzierte Vasodilation und verbesserte die endothelunabhängige vasodilatorische Reaktion auf Natrium-Nitroprussid im Modell der isolierten Rattenlunge. In vivo wurde die Hemmung der Proliferation von glatten Muskelzellen in der Lunge gezeigt. Pumafentrine übte weiterhin einen pro-apoptotischen Effekt auf Gefäßzellen aus. Darüber hinaus erhöhte Pumafentrine dosisabhängig die Spiegel von zyklischem Adenosinmonophosphat und hemmte die Proliferation kultivierter pulmonalarterieller glatter Muskelzellen. Zusammenfassend ist zu sagen, dass Pumafentrine teilweise die Monocrotalin-induzierte pulmonale Hypertonie, den proliferativen Gefäßwandumbau und die Rechtsherzhypertrophie rückgängig machen kann. Dies ist die erste Studie, die einen therapeutischen Effekt eines oral verfügbaren PDE 3/4 Hemmers in einem experimentellen Modell der pulmonalen Hypertonie zeigt. Die Hemmung der Phosphodiesterasen 3/4 könnte eine neue Therapieoption zur Behandlung der humanen pulmonalarteriellen Hypertonie darstellen.Link to publications or other datasets
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Original publication in
European Respiratory Journal, 31 (2008) 3, S. 599-610