Charakterisierung der Entwicklung der Wiederkäuerplazentome
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Zusammenfassung
Die vorliegende Arbeit charakterisiert die der Plazentation der Wiederkäuer, insbesondere Rind und Schaf, zu Grunde liegenden Mechanismen unter besonderer Berücksichtigung der Migration der Trophoblastriesenzellen (TGC) und der plazentären Angiogenese. Im Plazentom des Rindes wird das zelluläre Zytoskelett und ein Schlüsselenzym der intrazellulären Phosphorylierungskaskade (mitogen-activated protein kinase, MAPK) mit immunelektronenmikroskopischen Methoden analysiert und über einen mRNA Nachweis bestätigt. Weiterhin wird im bovinen Plazentom die Expression von Integrinen und extrazellulärer Matrix (ECM) immunhistochemisch sowie von Connexinen auf Protein- und mRNA-Ebene untersucht. Beim Schaf werden Integrine und ausgewählte Proteine der ECM während der Implantation in vivo und in vitro evaluiert sowie Osteopontin, als Produkt der uterinen Drüsen, im Verlauf der Trächtigkeit mit Immunfluoreszenz und molekularbiologischen Methoden untersucht. Connexine werden beim Schaf im Zyklus und während der Gravidität mittels Immunfluoreszenz dargestellt. Die Entwicklung des Gefäßsystems, als formgebende Determinante der feto-maternalen Interdigitation, wird während der Plazentation des Rindes rasterelektronenmikroskopisch mit Hilfe von Gefäßkorrosionspräparaten untersucht. Der Einfluss von Hypoxie als Angiogenesefaktor wird in Gefäßausgüssen der reifen Schafplazenta rasterelektronenmikroskopisch ermittelt und mittels Morphometrie an histologischen Schnitten bestätigt. Weiterhin wird mit verschiedenen Mitgliedern der Fibroblastenwachstumsfaktoren (FGFs) ein wichtiges Regulationssystem, welches in die Angiogenese sowie die Zelldifferenzierung eingreift, in der Rinderplazenta auf Protein- und mRNA-Ebene untersucht. Aktin, alpha-Aktinin, Vinculin und die MAPK zeigen eine zellspezifische Lokalisation im Rinderplazentom, die für eine Beteiligung an der eingeschränkten Trophoblastinvasion spricht. Die konstitutive Expression von Integrinen und die spezifische Modulation von Proteinen der ECM während der Implantation des Schafes sowie die in vitro Akkumulation von mit dem Zytoskelett assoziierten Proteinen als Reaktion auf Osteopontinbindung, deuten auf eine Funktion von Osteopontin im Verlauf der Implanationskaskade sowie während der Gravidität des Schafes hin. Im Plazentom des Rindes zeichnen sich die TGC durch eine besondere Ausstattung an Integrinrezeptoren und ECM aus, die mit der von Tumorzellen vergleichbar ist, und daher möglicherweise bei der Migration der TGC eine Rolle spielt. Beim Schaf spricht die spezifische Modulation der Connexinexpression als Antwort auf eine Trächtigkeit und um die Geburt für einen invasiveren Status, als bei nicht invasiven epitheliochorialen Plazentationstypen. Dagegen zeichnen sich die TGC im Rinderplazentom durch die gleichzeitige Expression von 'epithelialen' und 'mesenchymalen' Connexinen aus, was auch beim Rind einen Status zwischen invasiver und nicht invasiver Plazentation vermuten lässt. Die Analyse des Gefäßsystems der Rinderplazenta zeigt im sterischen Zusammentreffen der fetalen Zottenbäume und maternalen Krypten die Etablierung einer effektiven feto-maternalen Austauscheinheit. Zu Beginn der Trächtigkeit treffen sich fetale und maternale Gefäße nach dem Gegenstromprinzip, wohingegen sich mit fortschreitender Entwicklung der Kapillaren, das heißt ab der Mitte der Gravidität, ein Querstrommuster etabliert. Der Vergleich des Gefäßsystems geburtsnaher Plazentome von auf Meereshöhe und im Hochgebirge gehaltenen Schafen demonstriert die Adaptation an hypobare Hypoxie über eine Vergrößerung der fetalen und maternalen Austauschfläche über Angiogenese. Die spezifische Lokalisation von FGFs nicht nur in gefäßassoziierten Zellen sondern auch in unreifen TGC im Rinderplazentom deutet auf Funktionen im Rahmen der plazentären Angiogenese sowie für die Differenzierung und Migration der TGC. Der präpartale Wechsel der Expression aus dem Epithel in das maternale Stroma des Plazentomes deutet auf eine Umstellung auf die bevorstehende Regression des Uterus nach der Geburt hin. Der schon bei der Connexinexpression beobachtete Intermediärstatus der bovinen TGC bestätigt sich auch in der parallelen Ausbildung von mesenchymalem FGF1 und FGF2 sowie epithelialem FGF7. Die Expression von FGFs und FGF Rezeptoren im Zytoplasma sowie in Kernen plazentärer Zellen des Rindes lässt autokrine und/oder intrakrine Regulationsmechanismen vermuten. Zusammengenommen unterstützen die Ergebnisse der vorgelegten Schrift die Hypothese, dass die eingeschränkte Trophoblastinvasion in der Plazenta des Rindes auch als Modell für andere invasive Prozesse gelten kann. Allerdings sind weitere Analysen, besonders die Etablierung eines in vitro Zellkultursystems für eine abschliessende Beurteilung sowie die anschliessende Anwendung dieses überschaubaren Invasionsmodells unabdingbar.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen: DVG Service, 2005: http://www.dvg.net/