Die Experimentelle Autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) ist eine entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die als Tiermodell der Muliplen Sklerose (MS) anerkannt ist. Die Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-induzierte EAE spiegelt die essentiellen Merkmale der humanen MS wider: chronischer, relapsierender klinischer Verlauf, pathophysiologisches Trias aus Inflammation, reaktiver Gliose und der Bildung demyelinisierter Stellen, die sich topographisch ebenso wie die der humanen MS manifestieren. Die Mitogen-aktivierten Proteinkinase aktivierten- Proteinkinase 2 (MAPKAPK2 oder kurz MK2) spielt eine wichtige Rolle bei Entzündungsreaktionen und wurde in dieser Arbeit bei der EAE untersucht. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass MK2 den Verlauf einer EAE beeinflusst. Neben einem schwereren klinischen Verlauf in MK2 knockout (MK2-/-) Mäusen wurde eine erhöhte Zahl an Leukozyten im zentralen Nervensystem von MK2-/- Mäusen im Vergleich zu Wildtyp (WT) Kontrolltieren gefunden. Anschließende Analysen zur Charakteristik der Integrität der Blut-Hirn-Schranke und der Entzündungsreaktion ergaben, dass das Adhäsionsverbindungsprotein &
#946;-Catenin verstärkt bei MK2-/- Mäusen im Vergleich zu WT exprimiert, und die Konzentration des Entzündungsmediators Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) α bei MK2-/- Tieren im Serum im Vergleich zu WT vermindert war, was einen milderen Verlauf der Erkrankung bewirken sollte. Untersuchungen zum TNF Rezeptor 1 Signalweg ergaben, dass an Tag 8 nach der Immunisierung mehr mRNA des Transkriptionsfaktors NFκB in Leukozyten aus der Milz von MK2-/- Tieren exprimiert war. Außerdem war der Apoptoseinhibitor cFLIP an Tag 24 nach EAE-Induktion verstärkt exprimiert. Beide Marker lassen auf eine gesteigerte Aktivierung MK2-defizienter Leukozyten schließen. Da MK2 die Biosynthese von TNFα reguliert, könnte der durch den MK2-knockout bedingte Mangel des Entzündungsmediators den Verlauf der EAE, durch eine veränderte Signaltransduktionskaskade des TNF Rezeptor 1, und somit verändertes Apoptoseverhalten autoreaktiver Zellen im ZNS beeinflussen. Vergleichende Studien zur Bindungscharakteristik von murinen Leukozyten an humanen Endothelzellen aus der Blut-Hirn-Schranke machten deutlich, dass MK2 eine entscheidende Rolle bei der Adhäsion spielt. Während CD3- und CD14- positive Zellen, die aus der Milz von WT isoliert wurden, nach Stimulation verstärkt an Endothelzellen banden, blieb die Adhäsion von Leukozyten aus MK2-/- Mäusen nach Stimulation unbeeinflusst. Darüber hinaus zeigten in vitro Studien mit monozytären U937 Zellen, dass MK2 vermutlich bei der Expression des Adhäsionsmoleküls VLA-4 eine Rolle spielt, jedoch nicht der Hauptregulator des Proteins zu sein scheint. Die Ergebnisse der Studien machen deutlich, dass MK2 eine zentrale Rolle bei Inflammation aufgrund unterschiedlicher Faktoren spielt.
Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
