Patienten mit fibrosierenden Lungenerkrankungen, einschließlich der idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF), weisen eine erhöhte tissue factor (TF)-Faktor-VII-vermittelte prokoagulatorische Aktivität im alveolären Kompartiment auf. Veränderungen des alveolären hämostaseolytischen Gleichgewichtes tragen vermutlich über verschiedene Mechanismen zu der Pathogenese fibrosierender Lungenerkrankungen bei. Fibrin selbst scheint auch als Reservoir für profibrotische Wachstumsfaktoren und als Matrix für einwandernde und anschliessend proliferierende Fibroblasten zu fungieren. Tierexperimentelle Studien haben bereits gezeigt, dass die Applikation antikoagulatorischer und profibrinolytischer Moleküle, einschließlich Heparin, die Fibroseentwicklung im Modell der Bleomycin-induzierten Lungenschädigung signifikant abschwächen kann.Vor diesem Hintergrund wurde in der vorliegenden Arbeit erstmals im Rahmen einer klinischen Pilotstudie die Sicherheit und Verträglichkeit einer inhalativen Heparingabe bei IPF-Patienten untersucht. Insgesamt 20 IPF-Patienten wurden entsprechend der Kriterien der Amerikanischen und Europäischen Expertengesellschaften aus dem Jahre 2000 in die Studie eingeschlossen. Die Inhalation des unfraktionierten Heparins erfolgte mittels des kürzlich entwickelten AKITA® Inhalationssystems, welches u.a. durch Limitierung des Inhalationsflusses eine signifikant verbesserte alveoläre Deposition des zu vernebelnden Medikamentes garantiert. Es erfolgte zunächst die Ermittlung der individuellen Schwellendosis, welche als die inhalative Dosis Heparin definiert war, welche zu einer eben messbaren Verlängerung in globalen Blutgerinnungstests führt. Für zwölf der 20 Patienten konnte eine Schwellendosis von 50.000 I.E. Heparin und für sechs Patienten eine Schwellendosis von 60.000 I.E. ermittelt werden. Für zwei Patienten ließ sich trotz maximaler Inhalation von insgesamt 120.000 I.E. Heparin keine Schwellendosis ermitteln. Die Gründe dafür sind gegenwärtig nicht bekannt. Diese beiden Patienten wurden nicht in die Studienphase der chronischen Inhalation aufgenommen. Die Inhalation der individuellen Schwellendosis hatte keine akut negativen Effekte auf Lungenfunktion, Gasaustausch oder Belastungskapazität. Während der chronischen Behandlungsphase erfolgte die Heparininhalation über einen Zeitraum von 28 Tagen mit einer zweimal täglichen inhalativen Applikation von jeweils ein Viertel der individuell ermittelten Schwellendosis. Insgesamt konnte eine gute Verträglichkeit einer derartigen Heparininhalation dokumentiert werden. Bezüglich der vorher definierten Sicherheitsendpunkte traten bei keinem der Patienten Hämoptysen oder andere Blutungskomplikationen mit relevantem Hämoglobinabfall auf. Auch wurden bei keinem Patienten Heparin-induzierte Antikörper bzw. eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie während der 28-tägigen Beobachtungsperiode nachgewiesen. Bei vier Patienten zeigte sich eine Abnahme der CO-Diffusionskapazität (DLCO) um mehr als 10 % am Tag 28 im Vergleich zur Baseline. Bei zwei dieser Patienten kam es darüber hinaus zu einer Abnahme der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest um mehr als 20 % bzw. zu einem Abfall der forcierten Vitalkapazität (FVC) um mehr als 10 %. In Folgeuntersuchen konnten diese Veränderungen jedoch bei keinem der Patienten, welche die Heparininhalation auf Basis eines individuellen Heilversuches nach Studienende fortgesetzt hatten, reproduziert werden. Es konnten zumindest keine weiteren Verschlechterungen beobachtet werden. Daher repräsentieren diese Veränderungen am ehesten die normale Schwankungsbreite wiederholter Messungen. Die Medianwerte für Lungenfunktionsparameter, Gasaustausch, Belastungstest und Lebensqualitätsscores aller Patienten änderten sich während der 28-tägigen Beobachtungsperiode nicht. Bei drei Patienten kam es im Verlauf der 28-tägigen Beobachtungsperiode zu einem ungünstigen Ereignis , wobei ein kausaler Zusammenhang mit der Heparininhalation als unwahrscheinlich bzw. als kein Zusammenhang eingestuft werden konnte. Bei einem weiteren Patienten kam es zu einem schwerwiegend ungünstigen Ereignis . Dieser Patient musste kurzzeitig wegen eines pulmonalen Infektes stationär aufgenommen werden. Für die Dauer des stationären Aufenthaltes wurde die Heparininhalation unterbrochen, dann aber bis zum Tag 28 fortgesetzt. Auch hier ergab sich kein kausaler Zusammenhang mit der Heparininhalation.Aus den in dieser Studie gewonnenen Ergebnissen kann zusammenfassend geschlussfolgert werden: Eine inhalative Heparinapplikation stellt ein sicheres und gut toleriertes, neues therapeutisches Konzept bei IPF-Patienten dar. Das Design der Studie lässt jedoch keine abschließende Beurteilung hinsichtlich der Wirksamkeit einer inhalativen Heparinapplikation bei IPF-Patienten zu. Zukünftige Effektivitätsstudien sind erforderlich, um die Wirksamkeit und einen möglichen positiven Einfluss eines derartigen Regimes hinsichtlich des Verlaufs und der Prognose der IPF zu beurteilen.
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