GDF 15 als anti-apoptotischer und pro-hypertropher Faktor in ventrikulären Herzmuskelzellen der Ratte
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Zusammenfassung
GDF 15 ist ein Mitglied der TGF-beta Superfamilie, das nach ischämischenBedingungen im Myokard hochreguliert und als potenter prognostischer Marker beikardialen Erkrankungen beschrieben wird. Im Gegensatz zu anderen TGF-betaFamilienmitgliedern konnten für GDF 15 in dieser Arbeit anti-apoptotischeEigenschaften in adulten Kardiomyozyten der Ratte beschrieben werden. GDF 15verringerte hierbei die apoptotischen Effekte von TGF-beta, SNAP und Angiotensin II.Weiterhin zeigten sich erstmalig pro-hypertrophe Eigenschaften für GDF 15.Inkubation adulter ventrikulärer Herzmuskelzellen der Ratte mit GDF 15 über 24 hvergrößerte die Proteinsyntheserate und die Querschnittsfläche signifikant. DieStärke der Hypertrophie entsprach dabei der unter alpha-adrenerger Stimulation mitPhenylephrin. Stimulation der adulten Kardiomyozyten mit dem Inhibitor derProteinkinase C, Goe6850, verringerte den pro-hypertrophen Effekt von GDF 15.Auch Inhibitoren des PI3-Kinase Weges, LY294002 oder Wortmannin, verhindertendie Steigerung der Proteinsyntheserate unter GDF 15. Dies steht im Einklang mitdem durch Phenylephrin stimulierten, alpha-adrenergen hypertrophen Signalweg. ImGegensatz zu Phenylephrin konnte die GDF 15 stimulierte Hypertrophie auch mitdem MAPK-Inhibitor PD9805 blockiert werden. Dazu ergab die Bestimmung derERK-Kinetik mittels Western Blot einen kontinuierlichen Anstieg der ERK-Aktivierungdurch GDF 15.Da der Transkriptionsfaktor SMAD ein klassisches Signalmolekül der TGF-beta Familieist, wurde seine Rolle in der Signaltransduktion von GDF 15 untersucht. Stimulationmit GDF 15 erhöhte die SMAD-Bindungsaktivität im Retardation Assay deutlich,während sich unter Phenylephrin keine Steigerung der Bindungsaktivität zeigte. DieAktivierung der SMAD-Bindungsaktivität unter GDF 15 blieb aus, wenn die Zellen miteinem Inhibitor der PI3-Kinase, der ERK oder der PKC behandelt wurden. Zudemwurde zum ersten Mal eine Beteiligung von SMAD1,5 in der Signaltransduktion vonGDF 15 in Western Blots aufgezeigt. Durch Transformation der Herzmuskelzellen mitSMAD-decoy-Oligonukleotiden, die die SMAD-Aktivität intrazellulär abfangen, wurdedie durch GDF 15 gesteigerte Proteinsyntheserate entscheidend gesenkt. Somitwurden erstmalig pro-hypertrophe Eigenschaften für SMAD-Proteine nachgewiesen.Diese Ergebnisse stellen den Wachstumsfaktor GDF15 als anti-apoptotischen undpro-hypertrophen Faktor in isolierten ventrikulären Herzmuskelzellen der adultenRatte dar. Der Signalweg der Hypertrophieinduktion verläuft dabei über klassischeSignalwege wie die PI3-Kinase und die PKC, wird aber zusätzlich durch die MAPKinaseERK und den Transkriptionsfaktor SMAD vermittelt. Letzterer scheint denklassischen Signalmolekülen nachgeschaltet zu sein. Somit handelt es sich bei GDF15 um einen bedeutsamen Faktor in der Pathologie der Herzinsuffizienz, der inZukunft als Angriffspunkt für die Diagnose und Therapie kardiovaskulärerKrankheiten dienen könnte.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
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Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler