Alpha-Toxin von Staphylococcus aureus induziert ein Nierenversagen durch Aktivierung der intrarenalen Thromboxansynthese im Modell der isolierten Rattenniere

Abstract

Das akute Nierenversagen stellt eine häufige und klinisch bedeutende Komplikationder Sepsis und des septischen Schocks dar. Kennzeichnend für seinen Verlauf sinddie typischen klinischen Merkmale des akuten Nierenversagens. Es handelt sichdabei vor allem um einen Rückgang der glomerulären Filtrationsrate und derUrinproduktion.Da es unter dem septischen Schock zu einem generellen Blutdruckabfall kommt,ging man lange von einem prärenalen Nierenversagen bedingt durch eine renaleMinderperfusion aus. Heute geht man davon aus, dass zusätzlich intrarenale oderauch systemische Faktoren an der Genese des septischen Nierenversagens beteiligtsein könnten, da das Nierenversagen auch nach einer Rekompensation desBlutdrucks bei septischen Patienten persistiert. Außerdem tritt es häufig sowohl beinormotensiven septischen Patienten als auch in normotensiven Tiermodellen derSepsis auf.Veränderungen der renalen Perfusion können wesentlich zur Entstehung des akutenNierenversagens in der Sepsis beitragen. Experimentelle Untersuchungen legennahe, dass die Nierenstrombahn nicht an der generalisierten Vasodilatation währendder hyperzirkulatorischen Phase der Sepsis teilnimmt. Stattdessen kann es zu einerselektiven renalen Vasokonstriktion kommen. Da diese Zunahme des renalenGefäßwiderstandes vor allem die afferenten Arteriolen betrifft, kommt es zu einerAbnahme des glomerulären Filtrationsdrucks und schon allein dadurch zu einemRückgang der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Gleichzeitig wird dadurchzusätzlich die Perfusion und Funktion der Tubulusepithelien deutlich gestört. Zudemkann es zu Störungen der regionalen Perfusion innerhalb der Nieren kommen. Diesekönnen sich in einer Umverteilung der Perfusion aus kortikalen in medulläreGewebeabschnitte äußern.Die systemische und intrarenale Aktivierung inflammatorischer und vasoaktiverEffektorsysteme könnte erheblich zu den beschriebenen Veränderungen der renalenPerfusion in der Sepsis beitragen. Neben erhöhten Spiegeln von Noradrenalin,Angiotensin II oder Vasopressin könnten vor allem intrarenale gebildete vasoaktiveMediatoren wie Leukotriene, die Cytochrom P450 Metabolite der Arachidonsäure,Prostaglandine und Thromboxan, Plättchen-aktivierender Faktor (PAF), Endothelinund Stickstoffmonoxid (NO) zur Abnahme der renalen Perfusion und der GFR, sowiezur Umverteilung der intrarenalen Perfusion, auch ohne systemischenBlutdruckabfall, beitragen. Zusätzlich können Thromboxan, Cysteinyl-Leukotrieneund Endothelin die GFR allein durch die Kontraktion von Mesangiumzellen erheblichvermindern. Zusammenfassend legen diese zumeist experimentell erhobenen Datenden Schluss nahe, dass das akute Nierenversagen in der Sepsis keineswegsausschließlich durch prärenale hämodynamische Veränderungen hervorgerufen wird.Stattdessen könnten bakterielle Toxine intrarenale Effektorsysteme aktivieren, dieschwerwiegende intrarenale Perfusionsstörungen nach sich ziehen. Somit könntenbakterielle Toxine eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese des septischenNierenversagens beteiligt sein.Die vorliegende Arbeit zeigt am Modell der isoliert perfundierten Rattenniere, dass esdurch Staphylococcus aureus α-Toxin, der aus einem entzündlichen extrarenalenFokus eingeschwemmt wird, über die Umverteilung des regionalen Perfusionsflusseszu einer starken Einschränkung der Nierenfunktion kommt, diekonzentrationsabhängig auch in ein vollständiges Nierenversagen münden kann.Interessanterweise sind diese Veränderungen nicht durch den zytotoxischen Effektdes Bakterientoxins sondern die toxininduzierte und konzentrationsabhängige renaleThromboxanfreisetzung verursacht. Diese Einschränkungen der Nierenfunktion sindim Modell gekennzeichnet durch einen Abfall der Nierenfunktionsparameter RPF,UFR und GFR, sowie eine erhöhte TNa bei verringerter FeNa. Der Einsatzinhibitorisch wirkender Pharmaka ermöglicht eine detailliertere Darstellung dieserSignalvermittlung. Durch Einsatz eines COX Inhibitors, eines ThromboxansynthaseInhibitors und eines Tx-Rezeptor Antagonisten konnte gezeigt werden, dass dierenale Vasokonstriktion im septischen Nierenversagen in engem Zusammenhang mitder Tx-Bildung stehen. Die Wirkung dieser Pharmaka auf die Niere und die sich dazuparallel entwickelnde renale Thromboxanbildung durch das Organ bestätigen dieseSchlussfolgerungen über die kausalen Zusammenhänge zwischen derThromboxansynthese und dem Nierenversagen. Die Untersuchungen mit deninjizierten Mikrosphären zeigen zudem den engen Zusammenhang zwischen derUmverteilung des regionalen Blutflusses aus kortikalen in medulläreGewebeabschnitte der Niere und der Ausbildung des Nierenversagens. DieseBefunde zeigen, dass bakterielle Exotoxine klinisch relevanter Sepsiserregermaßgeblich an der Entstehung des akuten Nierenversagens in der Sepsis beteiligtsein könnten. Acute renal failure is a frequent and life-threatening complication of sepsis and septicshock. Typical features of acute renal failure are a decrease of urine production andglomerular filtration. (Very helpfully even in model of isolated perfused rat kidney andalso very typical as a clinical sign for sepsis or septic shock is the renal perfusion flowrate (RPF), which tells us about vasomotoric situation in kidney.)In patients with septic shock a sometimes dramatic decrease of blood pressureoccurs which was thought to be the main cause of renal dysfunction. So renal failurein sepsis was attributed to hypoperfusion of the organ. However, as renal failure alsooccurs in normotensiv septic patients other factors must contribute to this disease.Experimental data suggest that the renal vascular system does not participate ingeneralized vasodilatation of the organism. In fact it was found, that vasoconstrictionmay occur in the kidney. The increase of vascular resistance is mainly attributed tothe afferent arteriols. Therefore glomerular filtrationpressure decreases, which resultsin a decrease of glomerelar filtration (GFR). Moreover, production of urine alsodecreases. In addition to this the regional blood flow of the kidney can also beredisturbed by this mechanism resulting in blood flow changes from cortical inmedullar regions of the kidney. The intrarenal activation of inflammatory andvasoactive effectors by bacterial toxins may lead to these pathophysiologicalchanges. The aim of this study was to elucidate the pathophysiological relevance ofStaphylococcus aureus α-toxin in acute renal failure by using isolated perfused ratkidneys. The main finding of the present study was that Staphylococcus aureus α-toxin caused deterioration of isolated kidney function indicated by decrease in renalperfusion flow, glomerular filtration and urine production. Interestingly, these changeswere not attributed to mere toxic effect of α-toxin, but were caused by the bioactivityof toxin-triggered release of Thromboxan A2 within the kidney.Moreover, α-toxin caused a distribution of renal perfusion flow from cortical tomedullar tissue sections. These results indicate that bacterial exotoxins of clinicallyrelevant bacteria may be of great relevance in the pathogenesis of septic renalfailure. Renal failure may be due to a complex activation of proinflammatory andvasoactive mediators. Innovation of many therapeutic strategies may be based on abetter understanding of complex mechanisms of renal failure in sepsis.