Role of lung dendritic cells in acute pulmonary inflammation
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Dendritische Zellen (DC) sind wichtige Regulatoren des Immunsystems und sind zentral in die Abwehrfunktion der Lunge integriert. Sie sind in enger Nachbarschaft zu den großen Atemwegen und den Alveolen lokalisiert und phagozytieren und prozessieren kontinuierlich Antigene. Viele Aspekte der DC-Biologie in der Lunge und ihrer Rolle in der adaptiven Immunantwort sind eingehend untersucht worden; ihre Rolle in akuten Entzündungsreaktionen wie der akuten bakteriellen Pneumonie ist hingegen bisher kaum bekannt. DC sind mit einer einzigartigen Vielzahl von Rezeptoren des angeborenen Immunsystems bestückt und sind außerdem in der Lage, innerhalb der ersten Stunden nach Antigenkontakt große Mengen proinflammatorischer und immunregulatorischer Zytokine zu produzieren. Dieses wirft die Frage auf, inwieweit DC an Initiierung und Verlauf der frühen Phase einer bakteriellen Pneumonie beteiligt sind. Nur teilweise bekannt ist ferner der Beitrag verschiedener Adhäsionsmoleküle zur Rekrutierung von DC in die Lunge unter Ruhe- und Entzündungsbedingungen. Zur Beantwortung dieser Fragen wurden Mäuse systemisch mit Fms-like tyrosine kinase-3-Ligand (Flt3L), dem wichtigsten in vivo-Wachstumsfaktor für die DC-Differenzierung, behandelt. Der Beitrag verschiedener Adhäsionsmoleküle zur DC-Rekrutierung wurde durch Gabe von funktionsblockierenden monoklonalen Antikörpern untersucht. Die Gabe von Flt3L führte zu einer starken Anreicherung von DC in der Lunge; diese Rekrutierung war abhängig von beta2-Integrinen, während die Blockade des beta1-Integrins CD29/CD49d und seines Interaktionspartners VCAM-1 keinen blockierenden Effekt hatte. Die intratracheale Gabe von Lipopolysaccharid führte in Flt3L-vorbehandelten Mäusen zu einem dramatisch verstärkten Entzündungsphänotyp im Vergleich zu den Kontrollen, ablesbar an einer deutlich höheren Zahl von Leukozyten im Lungengewebe und in der bronchoalveolären Lavage, einem moderaten TNF-alpha- und dramatischen IL-12-Anstieg und einer schweren Schädigung der alveolokapillären Schrankenfunktion. Diese aggravierte Entzündung konnte durch eine Blockade der DC-Anreicherung in der Lunge durch anti-CD11a-Antikörper auf das Niveau der kontroll-behandelten Mäuse reduziert werden, persistierte aber nach einer Depletion der neutrophilen Granulozyten. Dieses zeigt eine neue, bisher unbekannte Bedeutung von DC für die Regulation der Schrankenfunktion in der Lunge. Diese Befunde konnten in einem Infektionsmodell mit Klebsiella pneumoniae bestätigt werden. Auch in diesem Modell zeigte sich eine starke Verstärkung der Entzündungsantwort in Flt3L-vorbehandelten Tieren, zudem wiesen diese Tiere eine deutlich erhöhte Mortalität gegenüber den Kontrolltieren auf. In der Zusammenschau zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung eine neue, bisher unbekannte Funktion von DC der Lunge in der Initiierung und der frühen Phase bakterieller Pneumonien. Darüberhinaus erweitern und modifizieren diese hier präsentierten Ergebnisse das bisher bekannte pathophysiologische Bild dieser wichtigen Erkrankung.Link to publications or other datasets
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Original publication in
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 176, 2007, S. 892-901