Rolle der Siah-Ubiquitinligasen in der Entstehung der pulmonalen Hypertonie und daraus resultierenden rechtsventrikulären Hypertrophie
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Zusammenfassung
Die pulmonale Hypertonie des Menschen umfasst eine Reihe verschiedener Erkrankungen mit multifaktoriellen Ätiologien, die als gemeinsames Kriterium eine Erhöhung des pulmonalarteriellen Druckes und Gefäßwiderstandes der Lungenstrombahn verbindet. Die Druckerhöhung innerhalb des kleinen Kreislaufs führt zu einer erheblichen Belastung des rechten Herzens mit resultierender rechtsventrikulärer Hypertrophie und terminaler Dekompensation. Das klinische Ausmaß und der Verlauf der Erkrankung werden entscheidend durch die Funktion des rechten Ventrikels determiniert. Aktuell mangelt es noch immer an Therapien, die gleichzeitig eine positive Beeinflussung des pulmonalen Gefäßremodeling und der rechtsventrikulären Funktion ermöglichen. Auch in der Tiermedizin spielt die PH eine Rolle. Sie ist für wirtschaftliche Einbußen im Nutztiersektor (Rind, Geflügel) verantwortlich und gewinnt im Kleintierbereich (Hund) aufgrund fortschreitender Diagnostik und Therapiemöglichkeiten ebenfalls vermehrt an Bedeutung. In der vorliegenden Arbeit sollte erstmals die Rolle der Siah-Ubiquitinligasen in der Pathogenese der PH erforscht werden. Diese regulieren eine Reihe verschiedener Signalkaskaden, die sowohl im Rahmen der pulmonalen Veränderungen der PH als auch in der rechtsventrikulären Hypertrophie eine Rolle spielen. Siah2 und Siah1/2 knockout-Mäuse sowie ihre entsprechenden Wildtypkontrollen wurden in zwei verschiedenen Tiermodellen der PH untersucht. Es wurden das Hypoxiemodell, ein häufig verwendetes Modell zur Simulation der milden Formen der PH, sowie das Modell des pulmonalarteriellen banding , das die Untersuchung einer von der pulmonalarteriellen Gefäßstrombahn unabhängigen Rechtsherzhypertrophie ermöglicht, eingesetzt. Echokardiografische Verlaufskontrollen, terminale invasive hämodynamische Messungen und die Bestimmung verschiedener Maße für die Rechtsherzhypertrophie zeigten eine deutliche Protektion der Siah2KO und Siah1/2KO Tiere im Hypoxiemodell mit additivem Effekt durch Deletion beider Siah-Isoformen. Interessanterweise wiesen die verschiedenen Gruppen keine Unterschiede bei der morphometrischen Quantifizierung des pulmonalen Remodeling auf. Daher kann davon ausgegangen werden, dass die Siah-Ubiquitinligasen im pulmonalen Geschehen keine Rolle spielen, während sie die kardiale Funktion entscheidend beeinflussen. Diese Schlussfolgerung untermauern die echokardiografischen und hämodynamischen Untersuchungen, sowie die Rechtsherzratios und die rechtsventrikuläre Histologie der banding -operierten KO-Gruppen. Ein interessantes Ergebnis im banding -Modell war die maladaptive rechtsventrikuläre Entwicklung der Siah1/2KO Tiere, welche im Hypoxiemodell geschützt waren. Siah2KO Mäuse zeigten hingegen in beiden Tiermodellen eine partielle Protektion. Es konnte gezeigt werden, dass im Gegensatz zu akuten hypoxischen Bedingungen unter chronischer Hypoxie keine Regulation der Genexpression der Siah-Ubiqutinligasen in Herz und Lunge erfolgt. Eine gesteigerte Funktionalität von Siah geht unter chronisch hypoxischen Bedingungen also nicht auf eine Steigerung der Expression zurück. Eine erhöhte Expression der HIFregulierenden Prolyl-4-Hydroxylase PHD3 bei SiahKO Mäusen impliziert eine entscheidene Rolle dieses Enzyms und der resultierenden Beeinflussung der HIF-Signalkaskade bei der Entwicklung des kardialen Phänotypes. Derzeit wird kontrovers diskutiert, ob hohe oder geringe HIF-Konzentrationen zu einer Protektion der kardialen Funktion führen. Die vorliegenden Daten sprechen für eine zunächst protektive Auswirkung niedriger kardialer HIF-Spiegel, die jedoch einem empfindlichen Gleichgewicht unterliegen und bei einem zu starken Absinken oder zu heftigen Stimulus (additive Deletion von Siah2 und Siah1a plus PAB) in einer maladaptiven Entwicklung münden. Auf der Suche nach dem verantwortlichen Effektorprotein wurde die mRNA- und Proteinexpression von VEGFA und seinen Rezeptoren untersucht. Aufgrund der geringfügigen bzw. nicht statistisch konklusiven Expressionsunterschiede liegt allerdings der Schluss nahe, dass die VEGFSignalkaskade nicht verantwortlich für die Entstehung des kardialen Phänotypes der Siahknockout- Tiere ist.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
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Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler