Untersuchungen zur GOT1 als Kandidatengen für die Variabilität der Serum-Aspartat-Aminotransferase-Spiegel beim Schwein
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Zusammenfassung
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, einen Beitrag zum Verständnis der molekularen Basisder Variabilität klinisch-chemischer Merkmale am Beispiel der Serum-AST (sAST) zuleisten. Die signifikante Variation der sAST bei verschiedenen Rassen ist hinreichend bekanntund kann bei Nichtbeachtung zu diagnostischen Fehlinterpretationen führen. Die Ursache fürdiese Variation ist allerdings unklar; vermutet werden Unterschiede in der Freisetzungskinetikdes Enzyms aus geschädigten Zellen. In einem Vorversuch zu vorliegender Arbeit wurde einQTL für sAST im Bereich des verantwortlichen Gens (der GOT1) kartiert. Hieraus ergibt sichdie Möglichkeit, dass die Variation der sAST zumindest teilweise auf der qualitativen oderquantitativen Wirkung des Gens selbst beruhen könnte, basierend auf begünstigenden oderhemmenden Genvarianten. Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, die Variabilität der GOT1auf Sequenzebene zu untersuchen und Assoziationen zwischen Genvarianten und sASTSpiegelnherzustellen, um den Kandidatengenstatus der GOT1 für sAST zu bestätigen undHinweise auf das für den QTL verantwortliche Nukleotid (QTN) zu erhalten. Da weder diegesamte Sequenz der porzinen GOT1 noch Genvarianten bekannt waren, wurden diesezunächst durch vergleichende Sequenzierung an DNA der Rassen Pietrain und Meishanerarbeitet. Von neun identifizierten SNPs wurden drei im Bereich von Exon 2 und die übrigenim Bereich des Promotors lokalisiert. Für jeden der SNPs wurde ein Screening-Verfahrenmittels Pyrosequenzierung etabliert und auf die F2-Tiere einer gut charakterisierten Pietrain-Meishan-Familie sowie auf eine kommerzielle Kohorte (Jungsauen DLxDE) angewandt. Zweider SNPs führten zu einer signifikanten Verbesserung des QTL. Das Konfidenzintervall desQTL wurde erheblich reduziert. Die Assoziation der 139 Tiere der F2-Generation ergab einensignifikanten Zusammenhang zwischen SNP1-Genotyp und sAST-Werten (CC (Meishan),hohe sAST-Werte; GG (Pietrain), niedrige sAST-Werte). In der ausgezüchteten,kommerziellen Population von 153 Hybridsauen zeigte sich diese Assoziation ebenfallssignifikant, allerdings mit umgekehrter Kopplung. Die vorliegende Arbeit untermauert damitden Kanidatengenstatus der GOT1 für die Variabilität der sAST Werte. Die etablierten SNPskönnen jedoch aufgrund der Diskrepanz der Ergebnisse der F2-Population und derkommerziellen Population als QTN-Kandidaten ausgeschlossen werden. Die Einflüsse derSNPs auf den QTL sprechen dafür, das das verantwortliche QTN noch weiter 5´ zu suchen ist.Die Ergebnisse untermauern außerdem die Komplexität der Serum-Diagnostik und dieNotwendigkeit, die gefundenen genetischen Einflüsse in Folgeuntersuchungen zuuntermauern. Die vorliegende Arbeit zeigt neue Einblicke in die Architektur klinisch-chemischer Merkmale. Sie zeigt Hinweise auf komplexe molekulare Zusammenhänge, dieerst allmählich verstanden werden, und die mithelfen können, die Entstehung und dieVariabilität klinisch-chemischer Merkmale zukünftig zielgerichteter und verlässlicherinterpretieren und einsetzen zu können.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
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Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler