Die Rolle von TRPV4 in der frühen Phase der Entstehung von COPD

Abstract

Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) ist eine weit verbreitete Diagnose und aktuell die dritthäufigste Todesursache weltweit. Klinisch präsentiert sich die COPD mit starkem produktivem Husten und Dyspnoe. Extrapulmonale Symptome sind unter anderem Zyanose durch Hypoxämie oder Auswirkungen einer Rechtsherzbelastung, wie verstärkte periphere Ödeme oder gestaute Halsvenen. Häufige Komorbidität der COPD ist die Pulmonale Hypertonie mit Erhöhung des mittleren pulmonalarteriellen Drucks auf über 20 mmHg. Als Notfall gilt die Exazerbation bei COPD, welche häufig aufgrund einer Infektion zu aggravierten Symptomen führt und eine intensivierte Therapie erfordert. Die Zigarettenrauchexposition gilt – neben Feinstaubbelastung, dem Einatmen anderer Schadstoffe und angeborenen Faktoren – als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer COPD. Die so entstehende chronische Inflammation der Atemwege führt zum Untergang von Alveolen und der Destruktion des elastischen Grundgerüsts der Lunge. Ein wichtiger Bestandteil der Diagnostik liegt in der Lungenfunktion. Hierbei kann aufgrund des Kollapses von Alveolen eine erniedrigte forcierte Exspiration in einer Sekunde (forced expiratory volume in one second, FEV1) sowie ein erhöhtes Residualvolumen und eine erhöhte compliance gemessen werden. Die medikamentöse Therapie beschränkt sich dabei auf Symptomkontrolle durch atemwegserweiternde Inhalativa und Kortikosteroide. Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4 (TRPV4) ist ein membranständiger nichtselektiver Calciumkanal. Neben seiner Mechano- und Thermosensibilität wurde TRPV4 als Teil der Aktivierungskaskade von Alveolarmakrophagen und dem Zilienschlag des Bronchialepithels identifiziert. In dieser Arbeit wurde die Beteiligung von TRPV4 an der Frühentstehung der COPD mittels eines zigarettenrauchinduzierten Mausmodells untersucht. Somit wurden TRPV4-/- und Wildtyp (WT)-Mäuse für 3 Monate Zigarettenrauch exponiert. Obwohl in anderen Studien eine Exposition von über 3 Monaten notwendig war, um alveoläre Veränderungen zu induzieren, zeigten TRPV4-/- Mäuse bereits nach 3 Monaten in Lungenfunktion, Histologie und μCT erste Merkmale einer Emphysementwicklung. So konnte eine erhöhte compliance der Lunge sowie eine gesteigerte inspiratorische Kapazität als Ausdruck des Untergangs elastischer Fasern beobachtet werden. Ebenso kam es zu einer Verringerung der Alveolar- und Lungendichte mit einem erhöhten Verhältnis von Luft/Gewebe nach Rauchexposition. TRPV4-/- Mäuse zeigten schon nach 3-monatiger Haltung in Raumluft eine verringerte Elastizität der Lunge. Dies deutet auf eine Alterierung des elastischen Grundgerüsts durch die TRPV4-Deletion hin. Schlussfolgernd ist davon auszugehen, dass durch den Knockout von TRPV4 eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Zigarettenrauch hervorgerufen wird und alveoläre Veränderungen im Vergleich zu WT-Kontrollen früher auftreten. Somit konnte eine entscheidende Rolle für TRPV4 bei der Entwicklung eines Emphysems mit und ohne Rauchexposition im Rahmen dieser Doktorarbeit gezeigt werden. Weiterhin gilt es zu klären, über welchen Mechanismus die Beteiligung an der Pathogenese maßgeblich stattfindet und wie sich die Ausprägung des Emphysems im Zeitverlauf verhält.