Die pharmakologische Hemmung der Komponenten des Renin-Angiotensin-Systems ist einer der Hauptoption der therapeutischen Möglichkeiten bei der Behandlung von Patienten mit Herzfunktionsfehler. Diese experimentelle Arbeit stellte die Hypothese auf, dass Angiotensin II (Ang II) selbst die kontraktile Funktion der Zelle (Zellverkürzung) herabsetzt in dem es Transforming growth factor beta1 (TGF-beta1) aktiviert.
Des Weiteren vermutet man, dass eine Hemmung der Glykogen-Synthase Kinase 3-beta (GSK) zur einer Kompensation dieses Effektes führen würde, und zwar durch Anhebung der SERCA2 Expression.
Es wurden isolierte Myozyten der Ventrikel von adulten Ratten in Anwesenheit von Ang II (100 nM) als Übernachtkulturen verwendet. Zellverkürzung und andere dynamische Zellparameter wurden bei verschiedenen Frequenzen (0,5 Hz, 1 Hz und 2 Hz) registriert. Immunblot-Verfahren kombiniert mit Elektrogelphorese wurden verwendet, um die NFAT Aktivierung, bedingt durch die Hemmung der GSK, und die Steigerung der SERCA Expression zu demonstrieren. Ang II führt zu einer Abnahme der Zellverkürzung um nahezu 20%. Dieser Ang II- abhängige Effekt wurde durch Inkubation mit TGF-beta1 (10 ng/ml) nachgeahmt. Geschwächt wurde dieser Effekt durch die Zugabe von Aprotinin, welches die proteolytische Aktivierung des TGF-beta1 blockierte, oder durch Zugabe neutralisierender Antikörper, die direkt gegen TGF-beta1 wirkten. Die Hemmung der GSK aktiviert NFAT, erhöht die SERCA2 Expression und verbessert die Zellfunktion.
Diese Arbeit machte einen parakrinen Mechanismus durch Ang II-abhängige Herzfunktionsminderung deutlich, welche zunächst unabhängig von hämodynamischen Änderungen sind. Außerdem beschreibt sie den Unterschied zwischen Ang II und alpha- Adrenorezeptoren Stimulation bezüglich der Aufrechterhaltung der Zellfunktion, zellulären Reaktionen und den Unterschied zwischen adaptiven (physiologischen) und mal-adaptiven (patho-physiologischen) Hypertrophie.
