Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei Patienten mit frühkindlicher Netzhautdegeneration und Sequenzvariationen im CEP290-Gen

Abstract

Ziel dieser Arbeit war die Genotyp-Phänotyp-Korrelation für Sequenzvariationen im CEP290-Gen bei Patienten mit frühkindlicher Netzhautdegeneration und Beschreibung des phänotypischen Spektrums für Sequenzvariationen im CEP290-Gen.38 der 176 Patienten wiesen eine Sequenzvariationen im CEP290-Gen auf. 24 der 38 Patienten trugen eine homozygote oder compound heterozygote Sequenzvariation. Die häufigsten Sequenzvariationen, die im CEP290-Gen identifiziert wurden, sind laut der publizierten Studien im Intron 26 (c.2991+1655A>G), Exon 36 (c.4723A>T) und Im Exon 41 (c.5587-1G>C) zu finden. Der aberrante Spleißvorgang im Intron 26 wird als die häufigste humane Sequenzvariation im CEP290-Gen beschrieben. Dies spiegelte sich in dem hier untersuchten Patientenkollektiv mit 20 Patienten für c.2991+1655A>G und acht Patienten für c.4723A>T wieder. Die angegebene Sequenzvariation in Exon 41 konnte in dieser Arbeit nicht identifiziert werden.Sequenzvariationen im CEP290-Gen sind ursächlich für isolierte Erkrankungen (beispielsweise LCA, RP, EOSRD) und für ziliopathieassoziierte Syndrome (beispielsweise SLS, JBTS, MKS.) In dem untersuchten Patientenkollektiv wurden isolierte Erkrankungen als Diagnose detektiert. Bei circa einem Drittel der Patienten mit homozygoter und compound heterozygoter Sequenzvariation im CEP290-Gen wurden extraokuläre Symptome (Diabetes mellitus Typ I, Sprach-, motorische Entwicklungsverzögerung, globale Entwicklungsretardierung) beschrieben. Hier besteht der Hinweis auf das Vorhandensein eines ziliopathieassoziierten Syndroms.Zur phänotypischen Auswertung standen bei 22 der 24 Patienten mit nachgewiesener homozygoter oder compound heterozygoter Sequenzvariation Patientenakten zur Verfügung. Alle Patienten hatten eine frühkindliche schwere Sehbeeinträchtigung gemeinsam. Die Patienten mit klinischer Untersuchung im Säuglings- und Kindesalter wiesen bereits in diesem jungen Alter eine schwere Sehbeeinträchtigung auf. Die Ausprägung reichte von kompletter Erblindung bis stark reduzierter Reaktion auf helles Licht. Bei Patienten mit stark reduzierter Lichtwahrnehmung und Kontrolluntersuchungen wurde deutlich, dass die schwere Sehbeeinträchtigung im Laufe der Erkrankung über Jahre relativ stabil blieb. Die Ergebnisse der Augenhintergrundspiegelung zeigten eine phänotypische Variabilität (unauffällig und pathologisch, mit unterschiedlicher Ausprägung). Bei den Patienten der hier erfolgten Arbeit waren vorherrschende pathologische Veränderungen im Bereich des Pigments und der Makula zu verzeichnen. Eine tiefer gehende Klassifizierung der elektrophysiologischen Untersuchungen ist hier nicht möglich, aufgrund fehlender Daten. Sequenzvariationen im CEP290-Gen weisen eine genetische und phänotypische Variabilität auf. Mit dieser Aussage der verwendeten Literatur gehen die Ergebnisse der hier durchgeführten Arbeit grundlegend mit. An dieser Stelle kann die Hypothese einer Genotyp-Phänotyp-Korrelation nicht bestätigt werden.Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass Sequenzvariationen im CEP290-Gen zu einer schweren Sehbeeinträchtigung bei frühkindlicher Netzhautdystrophie führen. Die weiteren klinischen Untersuchungen zeigen verschiedene Ausprägungen. Um eine mögliche Therapierbarkeit zu erlangen, sind weitere Forschungen über das CEP290-Gen notwendig. The objective of this paper was to provide a genotype-phenotype-correlation for sequence variations in the CEP290-gene regarding patients affected with early-onset severe retinal degenerations and the description of the phenotypic range of sequence variations in the CEP290-gene.38 of the 176 patients showed a variation of the sequences in the CEP290-gene. 24 of these 38 patients had a homozygous or a compound heterozygous variations of the reference sequence. All together 24 sequence variations were identified. The most common sequence variations where identified in intron 26 (c.2991+1655A >G), exon 36 (c.4723A>T), and in exon 41 (c.5587-1G>C) of the CEP290-gene. The aberrant splicing in the intron 26 was described as the most common human sequence variation of the CEP290-gene. This is reflected by the examined patients with 20 patients carrying c.2991+1655A>G and eight patients c.4723A>T. The published sequence variation in exon 41 could not be identified in this study. Sequence variations in the CEP290-gene are the cause of isolated retinal degenerations (for example LCA, RP, EOSRD) and for ciliopathy allied syndromes (for example SLS, JBTS, MKS). Most of the patients of this study showed an isolated retinal degeneration. One-third of patients carrying homozygous and compound heterozygous sequence variations in the CEP290-gene presented with extra ocular symptom (diabetes mellitus Typ I, development delay in speech and motor activity, global retarding of development). Patient charts were available for 22 of the 24 patients with diagnosed homozygous or heterozygous sequence variation for phenotypic evaluation. All of the patients had an infant interference of sight in common. Regarding the patients clinical examined during their infancy or childhood, a great deal of annoyance could be observed. Visual acuity was reported with a range from total blindness to simple reaction to light. Examinations of patients suffering from reduced perception of light had a regular check-up showing stable visual reductions over the years. The results of the ocular fundus reflection showed a phenotypic variation (unobtrusive and pathological with different manifestation). The patients who were examined in this paper showed predominant pathological changes in the retinal periphery and the macula. Because of missing data a classification of the electrophysiological examinations could not be performed. Sequence variations in the CEP290-gene showed a genetic and phenotypic variability. The results of this paper follow the published literature. At this point the hypotheses of a genotype-phenotype-correlation could not be proven. In summary sequence variations in the CEP290-gene lead to a severe visual impairment and the patients suffer from early-onset severe childhood inherited retinal dystrophies. Extraocular symptoms were less frequent than expected. More research on the CEP290-mutations is necessary to develop treatments.