Einfluss von Urokinasehemmstoffen auf Primärtumorwachstum und Metastasierung des kleinzelligen und nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms
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Zusammenfassung
Das Bronchialkarzinom ist die häufigste bösartige Tumorerkrankung des Menschen. DasPlasminogen-Aktivator/Plasmin-System spielt eine zentrale Rolle in der Tumorgenese. DurchBindung von Urokinase an ihren Rezeptor wird die proteolytische Aktivität auf dieZelloberfläche fokussiert und begünstigt so das Ausbrechen einzelner Tumorzellen aus demZellverband, deren Invasion in anderes Gewebe und somit die Bildung von Metastasen. EineHemmung der Urokinaseaktivität stellt somit einen potentiellen Ansatz zur Anti-Tumor-Therapie dar. In der vorliegenden Studie haben wir den Einfluss eines synthetischen,niedermolekularen Urokinaseinhibitors vom Benzamidin-Typ auf Tumorwachstum,Tumorvaskularisierung und Metastasierung an einem Lewis Lung Carcinoma-Modell, sowiean einem SCLC-Modell untersucht.Die Behandlung der Mäuse mit dem uPA-Inhibitor CJ-463 führte in allen Dosierungen zueiner Reduktion des Tumorvolumens, wobei sich die Dosis von 100 mg/kg am wirksamstenerwies. Eine Reduktion pulmonaler Metastasen durch Behandlung mit dem uPA-Inhibitorkonnte nur für die 25 mg/kg und 100mg/kg Gruppe beobachtet werden. Bei den mit demunwirksamen Stereoisomer CJ-1106 behandelten Tieren konnte keine Beeinflussung desTumorwachstums und der Metastasierung beobachtet werden. Eine Beeinflussung derTumorvaskularisierung durch den uPA-Inhibitor CJ-463 konnte nicht beobachtet werden.Im SCLC-Modell konnte durch Behandlung mit dem uPA-Inhibitor eine Reduktion desPrimärtumorwachstums erzielt werden. Diese erwies sich jedoch als statistisch nichtsignifikant.In Versuchen mit uPA-KO- und uPAR-KO-Mäusen zeigte sich, dass sowohlPrimärtumorwachstum als auch Metastasierung in Abwesenheit wirtseigener Urokinase bzw.wirtseigenem Urokinase-Rezeptor möglich ist. Die Behandlung mit dem uPA-Inhibitor CJ-463 führte in den uPAR-KO-Mäusen zu einer signifikanten Reduktion desPrimärtumorwachstums gegenüber der kochsalzbehandelten Kontrollgruppe. Bei uPA-KOMäusenhingegen konnte das Primärtumorwachstum nicht durch Behandlung mit CJ-463reduziert werden. Anhand dieser Ergebnisse wird deutlich, dass für die Wirksamkeit des uPAInhibitorswirtseigene (stromale) Urokinase erforderlich ist. Ebenso deuten die Ergebnisse desim Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Proliferationsassays darauf hin, dass derTherapieeffekt durch Inhibierung der stromalen Urokinase erreicht wird.Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass ein synthetischer, niedermolekularerUrokinaseinhibitor vom Benzamidin-Typ zu einer Regression des Tumorwachstums führenund eine Therapieoption zur Behandlung des Lungenkarzinoms darstellen kann.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler 2010