Dynamische Blockierung TTX-resistenter Natriumkanäle durch Lokalanästhetika
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Zusammenfassung
In der vorliegenden Arbeit wurden grundlegende Eigenschaften von Natriumkanälenuntersucht. Hierbei galt das besondere Augenmerk dem TTX-resistenten Natriumkanal in peripheren sensiblen Neuronen. Insbesondere wurden die Auswirkungen zweier Lokalanästhetika (Lidocain und Benzocain) auf das Blockierungsverhalten im Sinne des tonischen und 'use-dependent' Blocks untersucht. Die Ergebnisse dienen als Grundlage für die klinische Schmerztherapie vor allem im Bereich neuropathischer Schmerzen. Für dieExperimente wurden enzymatisch aufbereitete Spinalganglienzellen adulter Ratten mittels der 'patch-clamp'-Technik in der 'whole-cell'-Konfiguration untersucht. Die hier vorgestellten Ergebnisse zeigen, daß sowohl Lidocain als auch Benzocain den TTXresistenten Natriumkanal tonisch, das heißt ohne vorhergehende Depolarisation, blockieren.Nur Lidocain zeigt zusätzlich einen 'use-dependent' Block, nämlich eine verstärkte Blockierung während repetitiver Erregungen. Die Eigenschaft des dynamischen Blockes - eine Verstärkung der Blockierungswirkung während des Erregungsablaufs - ist wiederum beiden Pharmaka zuzuordnen. Die Ursache für das unterschiedliche Blockierungsverhalten beider Substanzen liegt dabei in der längeren Bindung von Lidocain in der Kanalpore begründet. Des weiteren wird aus den Ergebnissen dieser Arbeit deutlich, daß der TTX-resistenteNatriumkanal über zwei wesentliche Affinitätsstadien gegenüber Lokalanästhetika verfügt:einen niedrig-affinen Ruhezustand und einen hoch-affinen aktivierten Zustand.Offensichtlich modifiziert dabei der spannungsabhängige Aktivierungsprozess die Affinität des Kanals zu Natriumkanal-blockierenden Pharmaka und ist somit essentiell für einen stadienabhängigen Block. Die schnelle Inaktivierung spielt in diesem Zusammenhang und somit auch für den 'use-dependent' Block nur eine untergeordnete Rolle.