Der therapeutische Effekt von Dendriten und Tumorzell-Fusions-Hybriden auf das Tumorwachstum der akuten myeloischen Leukämie

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2014

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-14507

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Ziel dieser Arbeit war die Evaluation von Immunantworten als Reaktion auf eine Stimulation durch Hybride aus dendritischen Zellen und AML-Zellen.Zur Fusion wurde eine Kombination aus Polyethylenglycol- und Elektroporationsfusion verwendet. Die Bestimmung des Phänotyps der stabilen Hybridzellen zeigte eine Expression von MHC-Klasse II-Molekülen, den DZ-Markern CD209 und PKH-26, den AML-Markern CD13 und PKH-67 und den kostimulatorischen Molekülen CD40, CD58, CD80 und CD83. Kontinuierlich konnten wir das CBFß/MYH11-Fusionsproduktes in den Hybriden mit inv(16)-positiven AML-Zellen mittels Western blots nachweisen. Die Aktivierungsfähigkeit der Hybridzellen auf T-Lymphozyten wurde in Proliferationstests untersucht und durchflusszytometrisch ausgewertet. Die Analysen zeigten, dass Fusionshybride generiert aus inv(16)-Abnormität tragenden AML-Blasten und autologen dendritischen Zellen einen Proliferationsreiz für autologe T-Lymphozyten bieten. Fusionshybride mit inv(16)-negativen AML-Blasten bieten keinen signifikanten proliferativen Anreiz für autologe T-Lymphozyten. Die in vitro erarbeiteten Ergebnisse führten zu einem Heilungsversuch. Die 59 jährige-Patientin mit nachgewiesener inv(16)-positiver AML-Erkrankung erlitt trotz wiederholter verschiedener Chemotherapiezyklen und Rezidivchemotherapie immer wieder einen Rückfall der Erkrankung. Bei fehlendem KM-Spender, intensiver Aufklärung sowie Einverständnis durch die Patientin wurden s.c. Vakzinierungen, mit bestrahlten Fusionszellen bestehend aus autologen dendritischen Zellen und AML-Blasten ohne Adjuvans konsolidierend durchgeführt. Um nachzuweisen, dass die Vakzinierung mit HZ zu einer AML-Zellen-spezifischen Immunantwort führt, wurden in vitro Analysen mit aus Knochenmark gewonnenen T-Zellen sowohl vor als auch nach Vakzinierung durchgeführt. Wir konnten zeigen, dass der durch eine Vakzinierung ausgelöste Effekt eng mit der Dosierung und der Frequenz der Vakzinierung assoziiert ist. Durch niederfrequente, niedrig dosierte Vakzinierung wurde eine unspezifische Immunstimulation erreicht. Durch hochfrequente, hochdosierte Vakzinierungen konnte eine spezifische, lang anhaltende CD8-positive Immunantwort gegen autologe AML-Zellen in vitro ausgelöst werden. Unsere Auffindungen suggerieren, dass das Fusionsprodukt CBFß/MYH11 ein neoantigenes Merkmal bereitstellt, das MHC-Molekül Klasse-I restringiert eine Aktivierung von CD8-positiven T-Lymphozyten nach sich zieht.

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