Dermal-epidermale Interaktionen, bei denen Keratinozyten und Fibroblasten über lösliche Faktoren miteinander kommunizieren, sind ein wesentlicher Bestandteil der Regulation des Wundheilungsprozesses der Haut (Fusenig, 1994). Über die genauen molekularen Mechanismen in Fibroblasten die diese Interaktion steuern ist wenig bekannt. In Fibroblasten nimmt die AP-1 Transkriptionsfaktor-Untereinheit c-Jun und die von ihr regulierten löslichen Faktoren eine Schlüsselrolle in der Regulation der epidermalen Proliferation ein (Szabowski et al., 2000). Die Aktivierung von c-Jun wird durch die Jun-aminoterminale Kinase JNK reguliert. Erstaunlicherweise ist in heterologen Cokulturen mit JNK-defizienten Fibroblasten nicht die Proliferation sondern der Eintritt in die terminale Differenzierung der Keratinozyten unvollständig bzw. blockiert. Vorarbeiten haben gezeigt, dass dieser Phänotyp auf der fehlenden Expression eines oder mehrerer löslicher JNK-abhängiger, c-Jun unabhängiger Faktoren beruht. Daher war es Ziel der vorliegenden Arbeit diese Faktoren zu identifizieren und zu charakterisieren.
Mit Hilfe einer Proteom-Analyse wurden "pigment epithelium derived factor" (PEDF) und "bone morphogenetic protein-4" (BMP-4) als lösliche JNK-abhängige, c-jun unabhängigen Faktoren identifiziert. Diese beiden Faktoren werden sowohl in vitro als auch in vivo von dermalen Fibroblasten exprimiert. Während der in vivo Wundheilung weisen sie eine differenzielle Expression mit einer distinkten Lokalisation innerhalb der Wunde auf. Funktionelle Analysen im heterologen Cokultur-System ergaben, dass PEDF und BMP-4 die Proliferation von Keratinozyten inhibieren, die Stratifizierung des Epithels durch eine kombinatorische Wirkungsweise initiieren und für das vollständige Durchlaufen des terminalen Differenzierungsprogramms der Keratinozyten notwendig sind.
In der vorliegenden Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass der Eintritt der Keratinozyten in die terminale Differenzierung ein regulierter Prozess ist. Die Proliferation und die Differenzierung von Keratinozyten sind zwei entkoppelte Prozesse, die über PEDF und BMP-4 gesteuert werden. Somit kann die Epitheldicke unabhängig von der Proliferationsrate der Keratinozyten reguliert werden.
Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
