Die Bedeutung des Tyrosinkinase-Rezeptors TrkB bzw. seiner Isoformen in der Pathogenese der idiopatischen pulmonalarteriellen Hypertonie
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Zusammenfassung
Die idiopathische pulmonalarterielle Hypertonie (IPAH) ist eine seltene und schwerwiegende Erkrankung der Lunge, bei der es durch Remodeling-Prozesse der Pulmonalarterien zu einer Erhöhung des pulmonalarteriellen Mitteldrucks kommt. Obwohl das vaskuläre Remodeling alle Gefäßwandschichten betrifft, beruhen die resultierenden hämodynamischen Veränderungen überwiegend auf der abnormen Proliferation, Migration und EZM-Synthese/Adhäsion glatter Muskelzellen (huPASMC) in der Media. Diese huPASMC exprimieren einen Tyrosinkinase-Rezeptor namens TrkB, der die zelluläre Proliferation und Migration sowie vermutlich auch die zelluläre Adhäsion beeinflusst. Vor diesem Hintergrund wäre es denkbar, dass TrkB ursächlich für das abnorme Verhalten der huPASMC bei der IPAH ist. In dieser Studie wurde erstmalig nachgewiesen, dass huPASMC drei TrkB-Isoformen exprimieren (die vollständige Isoform TrkB-c und die verkürzten Varianten TrkB-b und TrkB-e). Die Funktion der verkürzten TrkB-Isoformen ist nahezu unbekannt. Die Fragestellung dieser Arbeit war somit, ob und inwiefern die einzelnen TrkB-Isoformen in Interaktion mit ihren Liganden BDNF und huNT4 die Proliferation, Migration und Adhäsion von huPASMC beeinflussen. Zur Klärung dieser Fragestellung wurde die mRNA der Isoformen TrkB-c, TrkB-b und TrkB-e aus A549-Zellen gewonnen, in cDNA umgeschrieben und mithilfe der Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) vervielfältigt. Nach Integration der cDNA in Vektorsysteme (Klonierung) wurden diese in huPASMC, mit dem Ziel einer Isoform-Überexpression, eingeschleust (Transfektion). In einem weiteren Schritt wurden die transfizierten huPASMC mit den Liganden BDNF bzw. huNT4 stimuliert. Daraufhin wurden die Proliferations-, Migrations- und Adhäsionseigenschaften der transfizierten und stimulierten huPASMC untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen lieferten Hinweise für einen antiproliferativen Effekt der Kombinationen TrkB-b/BDNF und TrkB-e/huNT4 sowie für einen migrationssteigernden Effekt durch TrkB-c. Hinweise für einen Einfluss der TrkB-Isoformen bzw. der Liganden auf die Adhäsion der huPASMC lagen nicht vor. Ob die antiproliferative Wirkung der verkürzten Isoformen auf einer Runterregulation des vollständigen TrkB-Rezeptors an der Zelloberfläche, einer Ligandenreduktion für den vollständigen Rezeptor oder auf einem eigenen, bisher unbekannten Signalweg beruht, bedarf weiterer Untersuchungen. Die vermehrte Expression der TrkB-Isoformen TrkB-b und TrkB-e sowie die Runterregulierung der TrkB-c-Expression mit dem Ziel der Proliferationshemmung der huPASMC könnten als therapeutische Angriffspunkte für die Behandlung von IPAH-Patienten in Frage kommen.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler