Interaktion von Psychopharmaka mit humanen organischen Kationentransportern
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Zusammenfassung
In nahezu allen Organen und Geweben des Organismus kommt Transportsystemen eine wichtige physiologische Bedeutung zu. Aufgrund der Kompartimentierung ist es für den Stoffwechsel essentiell, dass es schlecht oder nicht permeablen Substanzen ermöglicht werden kann, Biomembranen zu überwinden. Die humanen organischen Kationentransporter hOCT1, hOCT2 und hOCT3 aus der SLC22-Genfamilie transportieren sowohl endogene als auch pharmakologisch relevante exogene Substanzen. Diese Proteine werden in verschiedenen Geweben exprimiert, u. a. im Gehirn, wo sie in Neuronen, Gliazellen und im Plexus choroideus zu finden sind. Defekte der hOCTs werden mit bei Patienten differierenden Plasmamedikamentenspiegeln und starken Nebenwirkungen bei der Einnahme von Medikamenten assoziiert.Seit der Entdeckung und Erstbeschreibung der hOCT sind bereits sehr viele Substrate auf ihre Wechselwirkungen mit diesen Transportern untersucht worden. Zu den Substraten gehören endogene Substanzen wie Cholin oder Monoamin-Neurotransmitter, Xenobiotika wie MPP oder TEA, so wie kationische Pharmaka wie Metformin oder Cisplatin. Darüber hinaus gibt es zahlreiche Stoffe, die zwar nicht transportiert werden, aber die Aktivität der hOCTs hemmen. Dieses ist auch pharmakokinetisch relevant, da beispielsweise die Gabe eines hOCT-hemmenden Medikamentes (z. B. Glukokortikoide) die Ausscheidung eines anderen Pharmakons hemmen kann und damit zu erhöhten Plasmaspiegel führt, was für etwaige Nebenwirkungen mitverantwortlich sein kann.Ziel dieser Arbeit war es, zu untersuchen, ob Psychopharmaka (Desipramin, Doxepin, Imipramin, Citalopram, Mirtazapin, Amisulprid, Quetiapin) Substrate der hOCTs darstellen, was aufgrund ihrer Struktur (kationisch bei physiologischem pH, Molekulargewicht < 500) möglich wäre oder ob sie als Inhibitoren dieser Transporter wirken können. Dies ist zum einen zum genaueren Verständnis der Pharmakokinetik von Bedeutung, zum anderen könnte eine Hemmung der hOCTs möglicherweise auch für die Wirkung dieser Pharmaka mitverantwortlich sein. So wird beispielsweise vermutet, dass hOCTs an der Elimination extrazellulärer Neurotransmitter im Gehirn beteiligt sind, ihre Hemmung könnte also einen erhöhten Neurotransmitterspiegel hervorrufen.Zur Durchführung dieser Untersuchungen wurden die hOCTs in transfizierten CHO- und HEK293 Zellen heterolog exprimiert und die Aktivität der Transporter durch die szintigraphische Messung der Aufnahme radioaktiv markierter Substrate bestimmt. Bei den getesteten Psychopharmaka ließ sich -ausser bei Doxepin über hOCT1- kein hOCT-vermittelter Transport nachweisen. Es ist jedoch nicht auszuschliessen, dass dieser durch die hohe endogene Transportaktivität überdeckt wird und dadurch mit der hier angewandten Messmethode nicht nachweisbar ist. Alle Psychopharmaka hemmten jedoch die Aktivität aller drei hOCT-Subtypen. Die ermittelten IC50-Werte lagen hierbei im mikromolaren Bereich. Die höchsten Affinitäten wurden für die Interaktion von Doxepin und Imipramin mit hOCT2 bestimmt (1,3µM bzw. 1,4µM). Alle ermittelten Werte liegen jedoch über den therapeutischen Werten im Serum des Menschen.Diese Arbeit soll einen kleinen Beitrag zum näheren Verständnis von Struktur, Funktionsmechanismen, Regulation und Arbeitsweisen von Transportproteinen, insbesondere der OCT-Familie leisten. Bis zur definitiven Aufklärung muss noch sehr viel Forschung betrieben werden, die weiteren Ergebnisse und daraus erwachsenden Fragestellungen bleiben spannend.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
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Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler