Antiinflammatorische Strategien zur Optimierung des frühen Überlebens isolierter Schweineinseln nach Transplantation in euthymische und athymische Lewis-Ratten
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Zusammenfassung
Das Hauptziel der klinischen Inseltransplantation ist eine langfristige Insulinunabhängigkeit bei Typ-I-Diabetikern zu erreichen um das Auftreten und die Entwicklung der diabetes-spezifischen Sekundärkomplikationen zu verhindern. Die Erfolge dieser Therapieform waren bisher gering. Neuere Immunsuppressionsprotokolle führten aber zu beachtlichen Fortschritten bei der Insulinunabhängigkeit transplantierter Patienten.Die Zielsetzung der klinischen Inseltansplantation wird durch die Auswahl der Leber als bevorzugter Implantationsort für Inseln erschwert, da ortsständige Makrophagen, endotheliale Zellen und Hepatozyten durch Sezernierung inflammatorischer Mediatoren eine Funktion des Transplantates verringern. Die Anwendung gezielter antiinflammatorischer Strategien würde eine Dosisreduzierung diabetogener Immunsuppressiva ermöglichen und das frühe Transplantatüberleben unterstützen. Als Modell wurde die intraportale Transplantation von isolierten Schweineinseln in diabetische, athymische (T-zelldefiziente) Nacktratten gewählt. Durch die Applikation hochselektiver iNOS-Inhibitoren , wie SMT und AE-ITU, wurde im Vergleich mit dem Steroidhormon DXM und L-NMMA, einem unselektiven iNOS-Inhibitor, die intrahepatischen NO-Synthese nach intraportaler Transplantation von Schweineinseln ohne erkennbare Nebenwirkungen wirksam und vollständig gehemmt. Als Folge der supprimierten NO-Synthese wurde die Transplantatfunktion in den mit hochselektiven Isothioureaten behandelten Tiergruppen hochsignifikant verlängert. Hochdosiertes NA kann Schweineinseln nach intraportaler Transplantation in Nacktratten signifikant schützen. Es wurde demonstriert, dass das verbesserte Transplantatüberleben nicht durch Suppression der hepatischen iNOS, sondern durch den Schutz der Schweineinseln vor letaler Energiedepletion vermittelt wurde. Die hitzeinduzierte HSP-70-Expression in isolierten Schweineinseln resultierte in einer signifikanten Zunahme der Inselresistenz in-vitro gegenüber hochdosiertem NO und H2O2. Dagegen wurde die frühe Transplantatfunktion von isolierten Schweineinseln nach HSP-70-Induktion und Transplantation unter die Nierenkapsel von euthymischen Lewis-Ratten jedoch verringert. Als Ursache für diese Beobachtung wurde eine hitzeinduzierte Erhöhung der Inselimmunogenität und Apoptoserate diskutiert. Aus den Resultaten der vorliegenden Arbeit wird gefolgert, dass eine begleitende, antiinflammatorische Therapie nach intraportaler Insel-TX zur Dosisreduzierung diabetogener Immunsuppressiva möglich sein sollte.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Wettenberg : VVB Laufersweiler 2005