Die Wirkung der bakteriellen Sepsis auf die elektromechanische Koppelung und die Hypertrophieentwicklung des Herzens
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Zusammenfassung
Die Sepsis ist eine schwerwiegende und lebensbedrohende Komplikation der bakteriellen Infektion, die nach wie vor sehr häufig auftritt und mit einer hohen Mortalität einhergeht. Diese durch die Infektion hervorgerufene generalisierte Entzündungsreaktion des Körpers kann durch Störung der Makro- und Mikrozirkulation zu einer Minderperfusion der Organe und zu Multiorganversagen führen. An diesem Prozess ist auch eine kardiale Dysfunktion beteiligt. Die Erkennung verschiedener bakterieller Moleküle geschieht über Rezeptoren der angeborenen Immunabwehr, den Toll-like Rezeptoren (TLR). Dabei bindet Lipopolysaccharid (LPS), ein Zellwandbestandteil gram-negativer Bakterien, an den TLR4, der auch auf Herzmuskelzellen exprimiert wird. Dieser kardiale TLR4 kann LPS erkennen und zur verminderten Kontraktilität von Kardiomyozyten führen. Einige Zwischenschritte des Signalweges von LPS, vor allem die Mechanismen, die letztendlich die verminderte Kontraktilität verursachten, waren jedoch bisher unklar. Insbesondere die Rolle des intrazellulären Kalziums wird noch kontrovers diskutiert. In der vorliegenden Arbeit wurde daher der untersucht, ob LPS einen Einfluss auf die intrazelluläre Kalziumkonzentration ([Ca2+]i) von Kardiomyozyten hat oder ob es zu einer Desensitivierung der Myofilamente für Kalzium kommt. Dazu wurden simultan optisch die Sarkomerverkürzung und die [Ca2+]i isolierter Herzmuskelzellen von Wildtyp- und TLR4-defizienten Mäusen unter Einfluss von LPS bestimmt. Durch Zugabe eines Inhibitors der induzierbaren NO-Synthase wurde die mögliche Beteiligung von NO bei der Erkennung und Weiterleitung des LPS-Signals erforscht. Als denkbarer therapeutischer Ansatz wurde die Auswirkung des TLR4-Antagonisten E5564 auf die frequenzabhängige Sarkomerverkürzung LPS-stimulierter Zellen bestimmt. Weitere Versuche wurden durchgeführt, um die Auswirkungen der peritonealen, gram-negativen Sepsis auf Morphologie und Funktion des drucküberlasteten Herzens zu untersuchen. Da auch die gram-positive Sepsis immer mehr an klinischer Bedeutung gewinnt, wurde in einer Reihe von Experimenten die Wirkung von Zellwandbestandteilen gram-positiver Bakterien auf die frequenzabhängige Sarkomerverkürzung isolierter Kardiomyozyten untersucht. Die Stimulation mit den Zellwandbestandteilen sowohl gram-negativer als auch gram-positiver Bakterien führte in allen Experimenten mit isolierten Kardiomyozyten von Wildtyp-Mäusen zu einer verminderten Kontraktilität. Diese Ergebnisse wurden durch in vivo Messungen des arteriellen und linksventrikulären Blutdrucks bestätigt. Bei TLR4-defizienten Tieren und auch durch Zugabe des iNOS-Inhibitors SMT oder des TLR4-Antagonisten E5564 wurde die Wirkung des LPS auf die Sarkomerverkürzung der Herzmuskelzellen vermindert oder aufgehoben. Bezüglich der Messung der [Ca2+]i stellte sich heraus, dass es sowohl zu einer verminderten Kalziumtransiente als auch zu einer Kalzium-Desensitivierung der Myofilamente kommt, wobei letzterer wohl die Hauptwirkung in Bezug auf die verminderte Kontraktilität zuzuschreiben ist. Bezüglich der in vivo Versuche zeigt sich, dass eine Hyperresponsivität vorgeschädigter Herzen auf eine gram-negative Sepsis besteht, die sich auch morphologisch und funktionell äußert. Durch die Ergebnisse dieser Arbeit konnten somit neue und tiefere Einblicke in die inflammatorische Wirkung sowohl gram-positiver als auch gram-negativer Bakterien auf die Herzfunktion gewonnen werden. Die Untersuchung des unter Umständen therapeutisch einsetzbaren E5564 zeigt einen direkten klinischen Nutzen der durch diese Arbeit erzielten Erkenntnisse.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Korrigiertes Titelblatt als Datei beigefügt (23.05.2007)
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler 2007