Spiegelt die strukturelle Diversität von Neuregulin-1 seine funktionelle Diversität wieder? : Expression und Funktion von Neuregulin-1 und seinen Rezeptoren im intakten und verletzten ZNS

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2000

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-9892

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Die Neureguline und ihre Rezeptoren, die erbB-Tyrosinkinasen, formen ein Signaltransduktionsnetzwerk, dessen Funktion entscheidend an derembryonalen und postnatalen Entwicklung von Wirbeltieren beteiligt ist. Neuregulin-1, dessen Expression im intakten und verletzten ZNS in dervorliegenden Arbeit untersucht wurde, beeinflußt die Proliferation, Differenzierung, Reifung und Migration von Neuronen und Gliazellen. DaßNeuregulin-1 aufgrund alternativen Spleißens eine große Anzahl verschiedener Proteine hervorbringen kann, führt zu der Annahme, daßverschiedene Isoformen dieses Proteins verschiedene biologische Aktivitäten entfalten könnten. Ebenso könnten die unterschiedlichenNeuregulin-Wirkungen auch durch die Aktivierung unterschiedlicher erbB-Dimere in Abhängigkeit von der Rezeptor-Präsentation der Zielzellehervorgerufen werden. Um sich der Aufklärung des Mechanismus der funktionellen Vielfalt von Neuregulin-1- erbB Wechselwirkungen anzunähern, wurden dieExpressionsmuster verschiedener Neuregulin-1 Isoformen und erbB-Rezeptor Tyrosinkinasen im adulten Gehirn analysiert. Ferner wurdenVeränderungen der Neuregulin-1-, bzw. erbB-Expression untersucht, die im Fazialiskern nach einer peripheren Axotomie des Nervus facialis zubeobachten waren. Dadurch sollte Aufschluß über die Funktionen verschiedener Neuregulin-1 Isoformen im adulten Nervensystem und während derRegeneration erhalten werden. Die Detektion von Neuregulin-1-[alpha] im adulten Gehirn führte zusätzlich zu einer Untersuchung der Wirkungdieser bisher als mesenchymal geltenden Spleißvariante auf Zellen des ZNS: Die Untersuchungen zeigten Neurone als Hauptquelle der Neuregulin-1 Expression im Zentralnervensystem, wobei einige Isoformen eine ubiquitäreVerteilung aufwiesen, während andere nur in einzelnen Neuronentypen vorkamen. Außerdem zeigten Neurone mit unterschiedlichenTransmitterspezifitäten die Expression unterschiedlicher Neuregulin-1-Cocktails . In Astrozyten konnte, anders als in Neuronen, nur eine einzige Neuregulin-1 Isoform detektiert werden. Hierbei handelte es sich um Neuregulin-1Typ-I-[alpha] 2, das bisher als rein mesenchymale Isoform diskutiert wurde. In Mikroglia wiederum konnte weder die Expression von Neuregulin-1noch die eines funktionellen Rezeptor-Sets gefunden werden, weshalb Mikroglia aus dem über Neuregulin-erbB-Wechselwirkungenkommunizierenden Zellsystem ausgeschlossen werden kann. In allen anderen untersuchten Zelltypen und Hirnregionen konnte eine ubiquitäreExpression von erbB-2, erbB-3 und erbB-4 gefunden werden. Das läßt darauf schließen, daß weniger die Präsentation verschiedener Rezeptoren,als die verschiedener Liganden-Isoformen zu unterschiedlichen biologischen Aktivitäten führt. Einige der im adulten ZNS exprimierten Neuregulin-1 Isoformen werden im Fazialiskern nach einer peripheren Nervenläsion drastisch in ihrerExpressionsrate reduziert, was eine Beteiligung dieser Proteine unter anderem an der synaptischen Übertragung bzw. an derSynapsen-Stabilisierung nahelegt. Einen der Hauptkandidaten in diesem Zusammenhang stellt Neuregulin-1 Typ-III-[beta] 5 dar. Neureguline desTyps-I dagegen werden in Astrozyten vermehrt exprimiert. Es dürfte sich hierbei in erster Linie um Typ-I-[alpha] 2 handeln, das möglicherweise einModulator astrozytärer Aktivität. Die Isoformen [beta] 2 und [beta] 4 werden in einer späten Regenerationsphase vermehrt exprimiert, was auf eineRolle in der Remyelinisierung der neu-ausgewachsenen Axone hinweist. Die ebenfalls beobachtete Verminderung der erbB-4-Expression imFazialiskern nach peripherer Nervenläsion könnte möglicherweise auf die fehlende neuronale Aktivität zurückzuführen sein. Die vergleichenden Untersuchungen der Wirkungen von Neuregulin-1 [alpha] - und [beta] -Isoformen zeigen, daß beide Spleißvarianten sowohl dieApoptose als auch die Proliferation von Astrozyten stimulieren. Während [alpha] - und [beta] -Isoformen die Apoptoserate der stimulierten Zellenungefähr gleich stark beeinflussen, ist Neuregulin-1-[beta] der weit potentere Proliferationsfaktor für Astrozyten. Beide Neuregulin-1 Spleißvariantenstellen mögliche Regulatoren der astrozytären Differenzierung im ZNS dar.

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