Etablierung und immunologische Analyse eines Mausmodells der durch Bartonella henselae ausgelösten Katzenkratzkrankheit des Menschen
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Zusammenfassung
Bartonella henselae ist ein kleines Gram-negatives, stäbchenförmiges Bakterium, das in seinem felinen Reservoir zur klinisch inapparenten Bakteriämie fähig ist. Bei akzidentieller Infektion eines Menschen löst es abhängig vom individuellen Immunstatus entweder Symptome einer Katzenkratzkrankheit (KKK) oder vasoproliferative Veränderungen aus. Die KKK ist eine der häufigsten Zoonosen immunkompetenter Menschen weltweit und manifestiert sich typischerweise in Form einer lang andauernden, regionalen Lymphknotenschwellung, in der nur sehr selten lebende Bakterien nachweisbar sind. Nach mehreren Wochen bis Monaten heilt die typische KKK zwar von selbst aus, sie stellt aber eine wichtige Differentialdiagnose zu anderen infektiösen oder zu malignen Prozessen dar. Eine Immunpathogenese der Erkrankung wird vermutet, das Wissen hierzu ist jedoch in Folge der eingeschränkten Untersuchungsmöglichkeiten am humanen Patienten begrenzt. Mehr Möglichkeiten würde ein Tiermodell bieten. Ziel dieser Arbeit war deswegen die Charakterisierung des Verlaufs einer subkutanen Infektion von Mäusen mit Bartonellen. Der Schwerpunkt lag auf der sich entwickelnden lokalen Lymphadenopathie als mögliches Pendant der KKK des Menschen. Mäuse, die mit einer hohen Dosis B. henselae s.c. infiziert wurden, bildeten bei ungestörtem Allgemeinbefinden Bartonellen-spezifische Antikörper sowie eine auffällige Vergrößerung des drainierenden Lymphknotens, die mit einer Zunahme von Gewicht und Zellzahl einherging. B. henselae war nur innerhalb der ersten Woche aus dem drainierenden Lymphknoten anzüchtbar, während das Maximum der Lymphknotenschwellung erst rund drei Wochen p.i. auftrat. Veränderte Lymphknoten wiesen histologisch eine follikuläre Hyperplasie und Lymphadenitis auf; die stark erhöhte Gesamtzellzahl der Lymphknoten war in ihrer Zusammensetzung von einer relativen Zunahme der B-Zellpopulation gekennzeichnet. Diese Veränderungen waren unabhängig von der Vitalität der inokulierten Bakterien und traten bei allen untersuchten Isolaten von B. henselae auf. Auch konnten verschiedene immundefiziente Mausstämme den Erreger kontrollieren und entwickelten (mit Ausnahme der B- und T-Zell-defizienten RAG1-/- Mäuse) ebenfalls eine auffällige Lymphadenopathie. Im Vergleich zur Infektion mit anderen Bartonella Spezies (B. grahamii bzw. B. quintana) war die Lymphadenopathie nach Infektion mit B. henselae deutlich stärker ausgeprägt und länger anhaltend. In in vitro Versuchen wurde nach Stimulation von dendritischen Zellen und Makrophagen mit Bartonellen sowohl eine Reifung der Zellen als auch die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen beobachtet. Eine Beteiligung dieser Zellen des angeborenen Immunsystems bei der Abwehr der Erreger und der Induktion der Lymphadenopathie ist somit möglich. In vivo konnte gezeigt werden, dass sowohl eine vermehrte Proliferation als auch ein vermehrtes Einwandern von Zellen (in beiden Fällen bevorzugt B-Zellen) an der Erhöhung der Zellzahl des drainierenden Lymphknotens nach s.c. Infektion mit B. henselae ursächlich beteiligt sind. Als ein möglicher regulativer Faktor hierfür wurde die Rolle von Typ I Interferonen untersucht. Plasmazytoide dendritische Zellen setzten in vitro nach Stimulation mit Bartonellen MyD88-abhängig große Mengen an Typ I Interferonen frei. In vivo zeigte sich, dass Mäuse mit einer Defizienz des Typ I Interferon-Rezeptors auch nach s.c. Infektion mit B. grahamii eine auffällige Lymphadenopathie entwickelten, während dieses Bakterium in Wildtyp-Mäusen nur milde Symptome hervorrief. Diese Ergebnisse lassen auf einen hemmenden Effekt von Typ I Interferonen auf die Entwicklung der Lymphadenopathie schließen. Es zeigte sich somit, dass B. henselae auch in der Maus eine spezifische lokale Lymphadenopathie induziert. An deren Entwicklung sind sowohl eine Proliferation als auch die Einwanderung von Immunzellen beteiligt. Die lediglich milden Symptome nach einer vergleichbaren Infektion mit B. grahamii werden möglicherweise durch eine inhibitorische Wirkung von Typ I Interferonen kontrolliert.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen: VVB Laufersweiler 2006