Thema dieser Arbeit sind Aufbau, genetische Variabilität und Funktion der bakteriellen Toll/intertleukin-1 receptor (TIR) domain containing-proteins (Tcps) von E. coli (TcpC), E. feacalis Symbioflor 1 (TcpF) und L. mesenteroides (TcpM). Anhand von in silico Analysen mit TIR Domänen BLAST von NCBI konnten in den Genomen von E. faecalis Symbioflor 1 und L. mesenteroides zwei zuvor nicht charakterisierte Gene identifiziert werden. In Anlehnung an die bereits bekannten bakteriellen Tcps wurden sie als TcpF und TcpM bezeichnet. TcpF und TcpC zeigen als Produkte von Kommensalen strukturelle Ähnlichkeit mit humanem TIR Domänen, während TcpM-TIR als Produkt eines Keimes, der in der natürlichen Umgebung auf Pflanzen zu finden ist, strukturelle Ähnlichkeit mit L6-TIR Protein der Pflanze Linum usitatissimum zeigt. Insgesamt wurden 110 HWI E. faecalis Isolate und 31 Kommensale auf TcpF untersucht und der TcpF Lokus von 68 HWI Isolaten sequenziert. TcpF ist häufiger bei HWI Isolaten (79%) als bei Kommensalen (58%) und ist mit hohen Keimzahlen assoziiert. Ein hoher Grad an SNPs sowie zwei beobachtete Mutationsereignisse durch Transposition und Inversion sprechen für fortschreitende Selektion sowie eine neuerliche Akquisition des TcpF Gens von E. faecalis. Demgegenüber zeigt die Sequenz von 20 E. coli HWI Isolaten lediglich in zwei Positionen einen SNP. Die Stimulation von RAW264.7 Makrophagen mit E. coli BL21 unter Expression von TcpC, TcpF oder TcpM zeigt eine Reduktion der IL-6 und TNF-a Antwort. Umgekehrt führt die Deletion des TcpF Gens in E. faecalis Symbioflor 1 zu einer Elevation der TNFa Antwort. Der Einfluss der bakteriellen Tcps auf den TLR Signalweg wurde in transient mit NF?B, hTLR2 und Tcp transfizierten HEK293 Zellen untersucht. TcpC, TcpF und TcpM supprimieren konzentrationsabhängig die NF?B Produktion. TcpF-TIR zeigt im BB-Loop einen hohen Grad an struktureller Übereinstimmung mit TLR1-TIR, sodass eine Interaktion von TcpF-TIR mit endogenen TLR1-TIR bindenden TIR Domänen wahrscheinlich ist. Bei TcpF und TcpM handelt es sich um neue grampositive Mitglieder der Familie bakterieller Tcps. Tcps ermöglichen Bakterien über molekulare Mimikry eine auf TIR Domänen Interaktion aufgebaute Infektabwehr zu modulieren. Aufgrund ihres antiinflammatorischen Potentials könnten bakterielle Tcps in Zukunft für die Therapie infektiöser wie auch nicht-infektiöser inflammatorischer Erkrankungen therapeutisch von Nutzen sein.
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