Proteinexpression der an der Signaltransduktion durch TNF alpha beteiligten Proteine FADD, TRADD, TRAF2 und RIP in humanen Leukozyten bei Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose
Die komplexe Rolle von TNF-alpha in der Pathogenese der Multiplen Sklerose zeigte sich insbesondere in klinischen Studien mit TNFalpha-Inhibitoren (Lenercept), die entgegen der Erwartungen zu einer Exazerbation des Krankheitsverlaufes führten. Aufbauend auf vorhergehenden Arbeiten unserer Forschungsgruppe wurde zur Detektion der intrazellulären Proteine FADD, TRAF2 und TRADD, die in der TNFSignaltransduktionskaskade eine wichtige Rolle spielen, in dieser Arbeit eine durchflusszytometrische Methode entwickelt. In einer anschließend durchgeführten Querschnittstudie zeigte sich ein Hinweis auf einen Unterschied im Sinne einer Erhöhung der Proteinexpression von TRADD in CD19+ B Lymphozyten bei untherapierten an schubförmiger MS erkrankten Patientinnen im Vergleich zu gesunden Probandinnen. Dieses Ergebnis unterstützt die Vorstellung, dass B-Lymphozyten in der Pathogenese der schubförmigen MS eine wichtige Rolle spielen, eine vermehrte Expression an TRADD in B-Lymphozyten ist mit einer vermehrten Aktivierung von proinflammatorischen Signalwegen vereinbar, was zur Vorstellung einer gestörten bzw. resistenten Apoptose im Rahmen der schubförmigen MS passt. Des Weiteren fanden sich Hinweise auf einen reduzierenden Einfluss einer Therapie mit Interferon beta auf die Expression der untersuchten Parameter, insbesondere von TRADD in CD3+ und C19+ Lymphozyten sowie von TRAF2 in CD19+ Lymphozyten. Dies entspricht am ehesten einer therapiebedingt verminderten (anfänglich erhöhten) Entzündungsaktivität bei Patienten mit schubförmiger MS ohne klinisch akute Schubaktivität und ist vereinbar mit der bekannten Eigenschaft der Apoptoseinduktion der Betainterferone. Spekulativ, allerdings sehr gut vereinbar ist dieses Ergebnis zudem mit der Hypothese einer EBV-assoziierten Genese der MS, wobei ein kausaler Zusammenhang mit den Ergebnissen dieser Arbeit nicht belegt werden kann. EBV maskiert über die Bindung von LMP1 an TRADD die proapoptotischen Eigenschaften von TRADD und reguliert positiv die Proliferation und das Überleben der Zelle. So könnte die Interaktion zwischen LMP1 und TRADD eventuell eine molekulare Grundlage einer möglicherweise vorliegenden kausalen Verknüpfung beider Krankheiten darstellen. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um die Rolle der TNF Signaltransduktionskaskade in der Pathogenese der MS aufzuklären. Interessant wäre die Proteinexpressionen im akuten Schub aber auch eine Koexpression von LMP1 und TRADD in Leukozyten zu untersuchen.
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