Die Wirkung von Pethidin und Lidocain an Tetrodotoxin-resistenten Natriumkanälen isolierter Spinalganglienzellen der erwachsenen Ratte

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2004

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-12805

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Das Opiat Pethidin weist neben seiner agonistischen Wirkung auf den µ-Rezeptor zusätzlich eine starke lokalanästhetische Wirkung auf, die auf seine blockierende Wirkung am Natriumkanal zurückzuführen ist. In dünnen schmerzleitenden Nervenfasern sind Tetrodotoxin (TTX)-resistente Natriumkanäle für die Impulsentstehung und -weiterleitung verantwortlich. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung des Opiates Pethidin mit der des Lokalanästhetikums Lidocain am TTX-resistenten Natriumkanal verglichen. Dazu wurden mittels der Whole-Cell-Konfiguration der Patch-Clamp-Methode TTX-resistente Natriumströme an enzymatisch dissoziierten Spinalganglienzellen erwachsener Ratten dargestellt und untersucht. Halbmaximale Blockierungskonzentrationen (IC50) wurden mit Hilfe nicht-linearer Anpassung der entsprechenden Gleichungen an die Datenpunkte einer Konzentrations-Inhibitionskurve gewonnen. Bei niedriger Reizfrequenz blockieren Pethitidin und Lidocain den TTX-resistenten Natriumkanal konzentrationsabhängig und reversibel mit IC50-Werten von 289 ± 16 µmol/l für Pethidin und 198 ± 23 µmol/l für Lidocain. Erhöht man die Reizfrequenz auf 2 Hz, so tritt bei Lidocain zusätzlich ein use-dependent Block auf, das heißt, die Blockierung des Kanals erhöht sich mit zunehmender Impulszahl. Während des zehnten Impulses liegt der IC50 Wert für Lidocain bei 74 ± 7 µmol/l. Pethidin dagegen weist keinen use-dependent Block mit einem IC50 Wert von 203 ± 9 µmol/l auf. Beide Substanzen verursachen eine starke dynamische Blockierung, das heißt, im Verlauf der Aktivierung und Inaktivierung einer einzelnen Stromregistrierung nimmt die Stromblockade exponentiell zu. Durch Anfertigen von Inhibitions-Wirkungsbeziehungen für Pethidin an mit Lidocain vorblockierten Natriumkanälen zeigt sich, daß beide Substanzen an unterschiedlichen Bindungsstellen am Natriumkanal angreifen. Lidocain und Pethidin zeigen gemeinsame, aber auch unterschiedliche Blockierungseigenschaften am TTX-resistenten Natriumkanal, wobei die Unterschiede auf verschiedene Bindungsstellen zurückzuführen sind.

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