Ziel dieser vorliegenden Arbeit war es multivalente Grundgerüste auf Adamantanbasis für die Konjugation mit Zelloberflächenbindern zu entwickeln. Bei dem Entwurf der Adamantan-Grundgerüste haben wir uns an natürlichen Systemen orientiert und dafür zwei Bausteine synthetisiert, das symmetrisch tetrasubstituierten Kernfragment und die unsymmetrisch tetrasubstituierten Kopffragmente. Als Kernfragmente wurden erfolgreich zwei Tetracarboxyadamantan-Derivate synthetisiert. Es konnten hierfür zwei neue Syntheserouten entwickelt werden, mit deren Hilfe durch Oxidation von Aryladamantanen mittels RuO4 die gewünschte Carbonsäure in wenigen Schritten im Multigramm-Maßstab dargestellt werden konnte. In der vorliegenden Arbeit wurden einige effiziente Synthesen zu C3-symmetrischen Adamantangerüsten beschrieben, die in verschiedenen Bereichen wie der molekularen Erkennung oder den Materialwissenschaften genutzt werden können. Es wurden mehrere Adamantanderivate mit unterschiedlichen funktionellen Gruppen hergestellt. Alle Derivate sind im Multigramm-Maßstab zugänglich und können mit verschiedenen Naturstoffen wie Kohlenhydraten oder Peptiden verknüpft werden. Um eine Konjugation mit Effektormolekülen zu ermöglichen wurden die C3-symmetrischen Grundgerüste mit einer zusätzlichen Aminogruppe versehen.
Um die Multivalenzeffekte in biologischen Systemen studieren zu können, wurden zum Vergleich mit den trivalenten Gerüsten auch monovalente und divalente Adamantangerüste mit verschiedenen Alkylseitenketten dargestellt. Eine weitere Möglichkeit die Rigidität, Größe und Geometrie der multivalenten Liganden zu verändern besteht in der Einführung von Spacern. Hierzu wurden zum einen die rigiden, wasserlöslichen Polypiperidin-Spacer und die flexiblen, wasserlöslichen Polyethylenglykol-Spacer in verschiedenen Längen erfolgreich synthetisiert.
In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. John Frangioni an der Harvard Medical School konnten unsere multivalenten Grundgerüste erfolgreich für die Zelloberflächen-erkennung von Prostatakrebszellen genutzt werden. Durch Verknüpfung mit drei spezifischen PSMA-Liganden und zwei verschiedenen Markersystemen (NIR-Fluoreszenzmarker oder 99mTc-Marker) haben wir potente Liganden im picomolaren Bereich für die Krebszellenmarkierung erhalten. Durch Multimerisierung des PSMA-Liganden kann so zum einen die Affinität um den Faktor 20 gesteigert werden und zum anderen die Pharmakokinetik verbessert werden, da der multivalente Ligand im Gegensatz zu dem monovalenten Liganden auch in biologischen Medien wirksam ist. Ein weiterer Einsatzbereich ergab sich in der Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Gilles Guichard am CNRS in Straßburg. So haben erste Untersuchungen ergeben, dass der multivalente Ligand auf Adamantanbasis nach Verknüpfung mit spezifischen Peptideinheiten an TNF-Rezeptoren binden kann und dadurch Apoptose induziert. Somit konnte gezeigt werden, dass durch Multimerisierung mittels unser rigiden Adamantangerüste nützliche Liganden mit tripodaler Anordnung für die Erkennung von Zelloberflächenepitope enstehen. Unsere Adamantangerüste haben einen modularen Charakter, da sie mittels Standardtechniken wie z. B. der Peptidkupplung mit beliebigen funktionellen Liganden und Effektormolekülen verknüpft werden können.
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