Hintergrund und Fragestellung: Die einzelligen Leishmania-Parasiten, die Erreger der teils tödlich verlaufenden Leishmaniose werden über den Stich von Sandmücken auf viele unter-schiedliche Säugetiere, wie auch den Menschen, übertragen. Durch die fortschreitende Aus-breitung des Vektors und verstärkte Zuwanderung aus Endemiegebieten hat die Leishmaniose auch in Deutschland in den letzten Jahren immer mehr an Bedeutung gewonnen. Leishmanien werden nach der Übertragung passiv über Phagozytose in unterschiedliche Zellen, vor allem Immunzellen, aufgenommen und vermehren sich intrazellulär. Eine effektive Immunantwort gegen Leishmanien ist daher mit der Produktion von leishmanizid wirkenden, reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies (z. B. Stickstoffmonoxid [NO]) durch die infizierten Zellen selbst verbunden. Die NO-Produktion wird vor allem durch das Zytokin Interferon (IFN)-gamma induziert, das von T-Lymphozyten und Natürlichen Killer (NK)-Zellen produziert wird. Im Mausmodell der Leishmaniose konnte nachgewiesen werden, dass IFN-gamma von NK-Zellen bei einer Leishmanien-Infektion einen protektiven Effekt hat. Auch beim Menschen gibt es Hinweise darauf, dass NK-Zellen an der Immunabwehr von Leishmanien beteiligt sind. Allerdings sind die zugrundeliegenden Mechanismen der NK-Zell-Aktivierung im menschlichen Körper teils noch unklar und die bisher erzielten Ergebnisse kontrovers. In der vorliegenden Arbeit wurde daher untersucht, ob aus dem Blut isolierte humane NK-Zellen in vitro in einem Zeitraum von 20 h durch Leishmanien aktiviert werden können und welche Faktoren hierfür notwendig sind.Ergebnisse: Die Kokultur von PBMCs mit promastigoten Stadien unterschiedlicher Leishma-nia-Arten führte zu einer gesteigerten Expression des Aktivierungsmarkers CD69 auf NK-Zellen. Die Stärke der Expression war spezies- und dosisabhängig, zeigte jedoch keinen Zusammenhang zum Organtropismus der jeweiligen Parasiten-Stämme. Während T- oder B-Lymphozyten keine Rolle spielten, wurden Leishmania-infizierte Monozyten als Induktoren der NK-Zell-Aktivierung identifiziert. Die Steigerung der CD69-Expression war dabei nicht abhängig von einer bestimmten Monozytensubpopulation. Sie konnte sowohl durch einen löslichen Faktor, der von Leishmania-infizierten Monozyten produziert wurde, als auch durch direkten Kontakt zwischen Monozyten und NK-Zellen ausgelöst werden. Während es in dieser Arbeit nicht möglich war, den löslichen Faktor zu identifizieren, konnte das auf Monozyten präsentierte, membrangebundene IL-18 für die kontaktabhängige Steigerung der CD69-Expression verantwortlich gemacht werden. Es wurden keine Hinweise auf eine direkte Akti-vierung der NK-Zellen durch Leishmanien gefunden. Trotz der CD69-Steigerung auf NK-Zellen wurde weder die Produktion von IFN-gamma noch eine NK-Zell-Zytotoxizität unter den genannten Bedingungen ausgelöst. Unter zusätzlicher Stimulation mit dem Zytokin IL-12 kam es jedoch in IL-18-abhängiger Weise zum Ablauf der genannten Effektormechanismen. Die Anwesenheit von neutrophilen Granulozyten oder unreifen, aus Monozyten generierten dendritischen Zellen (Mo-DCs) in PBMC-Leishmania-Kokulturen hatte allerdings keinen Einfluss auf die Effektorfunktionen der NK-Zellen. Die zelluläre Quelle des für die Aktivierung benötigten IL-12 in einer in vivo-Situation ist daher bisher nicht geklärt. Vielversprechende Kandidaten sind, wie bereits im Mausmodel gezeigt, reife DCs.Neben den indirekten Effekten der Leishmanien auf NK-Zellen konnte auch eine direkte, kon-taktabhängige Interaktion gemessen werden, die zur verminderten Expression des Oberflä-chenmoleküls CD56 auf den NK-Zellen führte. Welche Auswirkungen diese Reaktion auf die allgemeine Funktionalität der NK-Zellen hat, bedarf weiterer Untersuchungen.Schlussfolgerungen: Die vorliegenden Daten zeigen, dass NK-Zellen nicht Leishmania-infizierter Menschen in vitro in sehr kurzer Zeit durch unterschiedliche Leishmania spp. aktiviert werden können und dass hierfür spezifische Signale weiterer Zelltypen, wie z. B. über Monozyten präsentiertes IL-18, notwendig sind. Für die Auslösung NK-Zell-spezifischer Ef-fektorantworten sind jedoch weitere Stimuli wie IL-12 notwendig. Obwohl die Quelle für IL-12 in einer in vivo-Situation noch unklar ist, ist es wahrscheinlich, dass NK-Zellen auch in dieser Situation an der frühen Abwehr einer Leishmania-Infektion beteiligt sind.
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