Die Koronare Herzerkrankung ist eine weit verbreitete Erkrankung in vielen Ländern der Welt. In den Industrieländern ist sie eine derhäufigsten Erkrankungen. Die Wahrscheinlichkeit, bleibende Schäden davonzutragen, bzw. dieser Erkrankung zu erliegen ist sehr hoch.
Eine der Hauptfolgen der Koronaren Herzerkrankung ist der myokardiale Infarkt. Um in der Lage zu sein, ein geeignetes und effektivesMittel hiergegen zu entwickeln, ist es unabdingbar, die Pathophysiologie und die ihr zugrunde liegenden Mechanismen genau zu kennen.
Eine seit einiger Zeit stark diskutierte mögliche Therapieform stellt die Applikation von Wachstumsfaktoren dar. Bisher waren die meistenStudien auf die Gabe von exogenen Wachstumsfaktoren fokusiert. Im Gegensatz hierzu ist über die Effekte von endogenenWachstumsfaktoren wenig bekannt. Erste Versuche lassen jedoch vermuten, daß Unterschiede zwischen endogenen und exogenenWachstumsfaktoren bestehen.
Einer der in Frage kommenden Wachstumsfaktoren ist der saure Fibroblasten Wachstumsfaktor (FGF-1). Die hier vorliegendeDoktorarbeit basiert auf zwei Fragen: Erstens, würde eine permanente Überexpression von FGF-1 noch stets kardioprotektiv sein und fallsja, wie lange? Und zweitens, würde diese Kardioprotektion durch einen angiogenen oder durch einen trophischen Effekt ausgelöstwerden?
Um diese Fragen zu klären, wurden im Vorfeld transgene Mäuse entwickelt, die das humane FGF-1 herzspezifisch überexprimieren. DieseMäuse waren lebensfähig, zeigten eine normale Entwicklung und vergleichbare Zuchtresultate. Bezüglich der Anatomie, derHistomorphologie und der Ultrastruktur zeigten diese transgenen Mäuse keine wesentlichen Abweichungen. Während die kapilläre Dichtevergleichbar war, wiesen die transgenen Tiere mehr Koronararterien auf. Vorallem die Arteriolen wiesen eine erhöhte Dichte auf.Außerdem waren in den transgenen Tieren mehr Abzweigungen von den Haupt-Koronarien nachweisbar. Zusätzlich war dieKoronarperfusion am isolierten Herzen in den transgenen Tieren erhöht. Diese Resultate zeigen bereits, daß FGF-1 eine wichtige Rolle inder Differenzierung und dem Wachstum des koronären Systems besitzt. Es läßt auch den Schluß zu, daß FGF-1 eines derhauptverantwortlichen regulatorischen Moleküle bei der Differenzierung des arteriellen Systems ist. Desweiteren konnte mit diesemtransgenen Modell deutlich gezeigt werden, daß endogenes FGF-1 zumindest bei Normoxie keinen angiogenen Effekt hat.
Um unsere Hypothese eines nicht-vaskulogenen kardioprotektiven Effekts von FGF-1 zu überprüfen, wurden diese FGF-1 transgenenMäuse entweder einer kurzen lokalen ischämischen Periode von 15-75 Minuten oder einer einwöchigen lokalen Ischämie ausgesetzt. Wirfanden eine deutlich verzögerte Infarktentwicklung in den transgenen Mäusen im Vergleich zu ihren nicht-transgenen Wurfgeschwistern.Während in den Wildtyp-Tieren erste Infarkte schon nach 15 Minuten sichtbar waren, war dies in den transgenen Tieren erst nach 45Minuten der Fall. Die maximale Infarktgröße von ca. 60% des Risikogebietes war in beiden Genotypen vergleichbar. Während diese in denWildtyp-Tieren bereits nach 45 Minuten Ischämie nachweisbar war, benötigten die transgenen Tiere 75 Minuten um gleiche Infarktgrößenauszubilden. Diese Verzögerung in der Infarktentwicklung wurde ebenfalls in in vitro Versuchen deutlich beschrieben. Hierbei zeigten adulteKardiomyozyten eine signifikant geringere Freisetzung von Kreatin Kinase (CK) und Laktat Dehydrogenase (LDH).
Die verzögerte Infarktentwicklung kann zumindest teilweise einer konstitutiv erhöhten Expression der extrazellulär signal-reguliertenKinasen ERK-1 und ERK 2 zugeschrieben werden. Diese sind in den transgenen Herzen bereits ohne Ischämie zu einem höherenProzentsatz aktiviert. Zusätzlich resultierte die Injektion des ERK-1/-2 Inhibitors UO126 in einer Abschwächung des kardioprotektivenEffekts von FGF-1. In früheren Experimenten konnte bereits gezeigt werden, daß ERK-1 und ERK-2 eine wesentliche Rolle in derischämischen Präkonditionierung spielen.
Da eine angiogene/arteriogene Wirkungsweise zu einer Reduzierung der maximalen Infarktgröße aufgrund eines erhöhten Koronarflusseshätte führen müssen (die arterioläre Dichte war in den transgenen Herzen erhöht), gehen wir davon aus, daß die Kardioprotektion auf einennicht-vaskulären Effekt zurück zu führen ist.
Anhand von Tieren mit einwöchiger lokaler Ischämie untersuchten wir den Einfluß einer konstitutiven kardialen Überexpression von FGF-1auf die Herzfunktionen und das Remodeling im Wundgewebe und dem übrigen Myokard. Der kardiale Index (CI) sank sowohl in dertransgenen als auch in der Wildtyp-Gruppe nach dem experimentellen Eingriff ab. In den FGF/MI Tieren waren sowohl der basale als auchder maximale CI niedriger als in den Wildtyp-Tieren. Bezüglich der kapillären Dichte konnten wir keine Unterschiede zwischen denGenotypen beobachten. Die Tatsache, daß die kardialen Myozyten der transgenen Tiere eine geringere Dichte bei einer gleichzeitigenGrößenzunahme aufwiesen, weist auf eine hypertrophe Antwort des nicht-infarzierten Gewebes hin. Zusätzlich konnten in den FGF-1transgenen Tieren höhere Apoptoseraten und geringere Kollageneinlagerungen im Wundgewebe nachgewiesen werden. Die DNSSynthese wies jedoch keine Unterschiede auf. Daher schlußfolgern wir, daß die kardiale Überexpression eine Verschlechterung derHerzfunktionen und eine Veränderung des kardialen Umbaus nach einem einwöchigen experimentellen Infarkt bewirkt.
Zusammenfassend können wir sagen, daß eine konstitutive, herzspezifische Überexpression von FGF-1 einen kardioprotektiven Effektausübt und das Überleben der Zellen erhöht. Für diesen protektiven Mechanismus wird der Signaltransduktionsweg der ischämischenPräkonditionierung genutzt. Zusätzlich verschlechtert es jedoch die funktionelle Wiederherstellung des Herzens nach einem längerenmyokardialen Infarkt. Bisher zeigten die meisten tierexperimentellen und klinischen Studien, daß sowohl die Gabe von FGF-1, als auch dieGabe oder Überexpression von FGF-2, eine positive Wirkung während einer kardialen Ischämie haben. Über die Effekte von FGF-1 beiGabe zu Beginn der Reperfusion ist jedoch noch nichts bekannt. Für eine Behandlung von Patienten nach einem akuten Herzinfarkt ist diesjedoch Voraussetzung. Gesetzt den Fall, daß die Gabe von FGF-1 auch nach einer Wiederherstellung des Koronarflusses vorteilhaft wäre,könnte es z.B. zusätzlich zur thrombolytischen Therapie gegeben werden. Dies könnte von Vorteil sein, da bereits bekannt ist, daß nicht nurdie Ischämie selbst, sondern - in einem höheren Maße sogar - die einer Ischämie folgende Reperfusion Schaden in dem Risikogebietinduziert. Die Gabe von FGF-1 könnte hierbei u.U. die Infarktgröße reduzieren und die Wiederherstellung der Herzfunktionen günstigbeeinflussen.
Im Gegensatz hierzu ist ein positiver Effekt von endogenem FGF-1 in Patienten, die an einem akuten Myokardinfarkt leiden, fraglich.Unsere Daten zeigen nämlich neben einer deutlichen Verzögerung der Infarktentwicklung auch einen nicht zu unterschätzenden negativenEffekt - die deutliche Verschlechterung des myokardialen Umbaus und der Herzfunktionen.
Zusätzlich bietet unser Mäusemodell ein gute Möglichkeit, um die Signalkaskade von FGF-1 besser und genauer zu erforschen.Zusammen mit unseren Kollegen in Maastricht waren wir bereits in der Lage zu zeigen, daß der kardioprotektive Effekt in unseremtransgenen Mäusemodell weder an einen angiogenen noch an einen arteriogenen Mechanismus zu koppeln ist. Wir konnten jedoch zeigen,daß der kardioprotektive Effekt FGF-Rezeptor-1 vermittelt ist, während dies bei der durch FGF-1 ausgelösten Zellprotektion nicht der Fallist. Desweiteren konnten wir nachweisen, daß der kardioprotektive Effekt dem der ischämischen Präkonditionierung ähnelt, und sowohl derFGF-Rezeptor 1, als auch die Protein Kinase C, die Tyrosin Kinasen und die MAPKinasen ERK-1 und -2 hieran beteiligt sind.
