Einfluss der Stimulation kardialer kappa-Opioidrezeptoren auf die Kontraktion isolierter, elektrisch stimulierter Kardiomyozyten der Ratte unter Berücksichtigung der Signaltransduktion über Stickstoffmonoxid-Synthasen
Opioide und Opioidpeptide spielen eine große Rolle im kardiovaskulären System. Sowohl systemisch als auch lokal können sie die Arbeit des Herzens beeinflussen. Die Stimulation des kappa-Opioidrezeptors, einer der drei am Herzen nachgewiesenen Opioidrezeptoren, induziert kardiogene Arrhythmien und führt zu einer Abnahme der Kontraktilität der Herzzelle. Dieses Wissen ist möglicherweise für die weitere Forschung im Bereich der Herzinfarktprophylaxe interessant.
Bislang war bekannt, dass in den Signaltransduktionsweg des kappa-Opioidrezeptors ein Pertussis-Toxin (PTX) sensitives G-Protein, Phospholipase C (PLC), Proteinkinase C (PKC) und Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3) involviert sind. Auch Veränderungen von cAMP-Konzentrationen und der Calcium-Hämöostase spielen eine Rolle. Da nachgewiesen worden war, dass PKC in einigen Fällen das Enzym Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) aktiviert und dass NO-Donatoren ähnlich wie kappa-Opioidrezeptor-Agonisten eine negative Inotropie des Herzens hervorrufen, lag es nahe zu prüfen, ob Stickstoffmonoxid (NO) in den Bereich des Signalnetzwerkes unterhalb des kappa-Opioidrezeptors involviert ist.Isolierte Herzmuskelzellen von Wistarratten wurden hinsichtlich der Änderung ihres Kontraktionsverhaltens während kappa-Opioidrezeptor-Stimulation durch (-)-U50,488 mit und ohne Zusatz des NO-Synthase-Inhibitors L-NAME getestet. Daneben wurden Kontrolluntersuchungen ohne kappa-Opioidrezeptor-Stimulation durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass L-NAME die Wirkung des kappa-Opioidrezeptor-Agonisten vollständig aufhob. Durch Verwendung des inaktiven Enantiomers des NO-Synthase-Hemmers D-NAME wurden unspezifische Effekte ausgeschlossen.
Diese Ergebnisse sind ein Hinweis dafür, dass NO innerhalb der Signalkaskade des kappa-Opioidrezeptors eine Rolle spielt. Um zu untersuchen, wie die Wirkung von Stickstoffmonoxid vermittelt wird, wurde nach dem klassischen Mediator von NO, der löslichen Guanylylcyclase, geforscht. ODQ, ein Guanylylcyclasen-Inhibitor, fand daraufhin Anwendung. Es stellte sich heraus, dass ODQ keinen Einfluss auf die Wirkung von (-)-U-50,488 hat. Die lösliche Guanylylcyclase spielt somit keine Rolle innerhalb des Signaltransduktionsweges des kappa-Opioidrezeptors. Als Alternative kommen cGMP-unabhängige Effekte in Frage, z. B. die Bildung von Peroxynitrit, das in hohen Konzentrationen bis zum Zelltod führen kann oder die Bildung von H2O2, das ähnliche Zelleffekte wie die kappa-Opioidrezeptor-Stimulation hervorruft. Ein direkter Einfluss von NO, vermittelt durch kappa-Opioidrezeptor-Stimulation, auf die Hemmung der Atmungskette und auf die Veränderung der Calciumkanäle müssten in gesonderten Arbeiten genauer untersucht werden.
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