Das Zusammenspiel von Interleukin-11 und Transforming Growth Factor-Beta in der Fibroseantwort auf humanen Fibroblastenzellen

Abstract

Multiple kardiale Erkrankungen münden in der Herzinsuffizienz, einer chronisch-progredienten Erkrankung mit schlechter Prognose. Pathomechanistisch liegt der Herzinsuffizienz ein myokardiales Remodeling zugrunde, welches durch eine verstärkte fibrotische Gewebsversteifung gekennzeichnet ist. Transforming Growth Factor-Beta spielt als wichtiges pro-fibrotisches Zytokin eine Schlüsselrolle im kardialen fibrotischen Gewebeumbau indem es die Transdifferenzierung von Fibroblasten zu Myofibroblasten fördert. Als therapeutischer Angriffspunkt zur Abmilderung fibrotischer Reaktionen ist eine komplette Inhibition des TGF-β-Signalweges jedoch nicht möglich. Aus diesem Grund müssen andere Wege gefunden werden, um Teile des Signalwegs zu inhibieren und therapeutisch nutzen zu können. Interleukin-11 hat in dieser Hinsicht in der letzten Zeit an Bedeutung gewonnen und insbesondere der Einfluss des Zytokins auf den fibrotischen Gewebeumbau ist für therapeutische Überlegungen von Relevanz. Bisher war in diesem Kontext noch unklar, welchen Einfluss das bereits an seinen löslichen Rezeptor gekoppelte Zytokin Hyper-IL-11 auf fibrotische Prozesse nimmt. Anhand eines in vitro-Modells humaner Fibroblastenzellen konnten wir grundlegende Mechanismen im Zusammenspiel der beiden Zytokine untereinander näher beleuchten. Dafür wurden die Fibroblasten für verschiedene Zeitpunkte mit TGF-β, IL-11, Hyper-IL-11 und einer Kostimulation aus TGF-β und IL-11 oder Hyper-IL-11 behandelt und anschließend durch verschiedene Methoden analysiert Hierbei stellte sich heraus, dass TGF-β für eine verlässliche Aktivierung der Fibroblasten sorgte und diese mit einer fibrotischen Signalantwort reagierten. Außerdem zeigte sich, dass TGF-β und IL-11 sich gegenseitig in ihrer Expression beeinflussten und IL-11 dabei die Expression von TGFB1 supprimierte. Auch die Produktion von verschiedenen Proteinen der extrazellulären Matrix wurde durch TGF-β und IL-11 moduliert. Dabei verminderte IL-11 vor allem die Transkription von Strukturproteinen. Der Einfluss von IL-11 auf die untersuchten extrazellulären Proteine Periostin, Fibronektin und Osteoglycin war deutlich geringer. Ein trans-signalling durch Hyper-IL-11 wies weitestgehend identische Effekte wie IL-11 auf, jedoch war es in seiner anti-fibrotischen Wirkung insbesondere auf transkriptioneller Ebene deutlich potenter. Mithilfe eines IL-11-Rezeptor-knockdowns und einer Blockierung des JAK2/STAT3-Signalweges konnten wir zeigen, dass die beobachteten Effekte STAT3-abhängig über den IL-11Rα vermittelt werden. Die gewonnen Erkenntnisse geben somit weitere wertvolle Hinweise auf eine TGF-β-antagonisierende und anti-fibrotische Rolle von IL-11 und machen es für therapeutische Überlegungen in der Zukunft interessant.