Endotoxin-vermittelte Regulation der Expression von Chemokinen in isoliert perfundierten Rattenlungen im Vergleich zur Basalexpression in verschiedenen Organsystemen in Ratte und Mensch
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Zusammenfassung
Die vorliegende Studie beschäftigte sich mit der Endotoxin-vermittelten Regulation der Expression von Chemokinen und ihrer Rezeptoren in isoliert perfundierten Rattenlungen im Vergleich zur Basalexpression in verschiedenen Organsystemen in Ratte und Mensch. Die überwiegende Übereinstimmung der Daten über die Verteilung von Chemokinen und Chemokinrezeptoren in der Rattenlunge und in der humanen Lunge zeigt die grundlegende speziesübergreifende Bedeutung der zellulären Expression für ein Verständnis der Rolle der Chemokine und ihrer Rezeptoren bei der Pathogenese der Sepsis. Zudem bestätigen die Ergebnisse das Rattenmodell als geeignetes Tiermodell zur Untersuchung der in der vorliegenden Arbeit dargestellten Fragestellungen. In beiden Spezies ließen sich immunhistochemisch Ursprungszellen von Chemokinen und ihrer Rezeptoren unter normalen physiologischen Bedingungen lokalisieren. Bestimmte Zelltypen der Lunge, des Gastrointestinaltraktes, der Leber, der Haut, der Milz und der Niere ermöglichen durch gleichzeitige Chemokin- und Chemokinrezeptorbildung neben einer systemischen Beeinflussung auch die Option einer autokrinen Immunregulation mittels der Chemokine unter physiologischen Bedingungen. Daten aus der Literatur konnten die gewonnenen Ergebnisse einer Proteinexpression von Chemokinen und ihrer Rezeptoren sowohl im humanen Material als auch im Tiermodell in den zuvor genannten Organen unterstützen. In der vorliegenden Arbeit wurde Endotoxin, ein Lipopolysaccharid (LPS) gramnegativer Bakterien eingesetzt, um die Regulation verschiedener Chemokine und ihrer Rezeptoren zu untersuchen. Immunhistochemisch zeigte sich in der Rattenlunge eine Steigerung der Chemokin- und Chemokinrezeptor-Expression innerhalb einer Versuchsdauer von 2 h nach einer LPS-Stimulation. Dabei zeigte sich eine Steigerung der Chemokinbildung auch unabhängig von 1,5%iger Plasmazugabe zum Pufferperfusat. Dies könnte für einen LPB-unabhängigen Weg der LPS-Stimulation sprechen. In diesem Fall scheinen die beobachteten Effekte von LPS nicht durch Plasma-Proteine bzw. LBP und CD 14 vermittelt zu werden. Zusätzlich zu einer LBP-CD-14-Achse könnte somit zusätzlich ein CD-14- und Plasma-unabhängiger, sekundärer Signaltransduktionsweg durch LPS-aktivierte Zytokine wie z. B. TNF existieren. Eine vermehrte Sekretion von TNF war bei mehreren Studien mit LPS-perfundierten Lungen zuvor beobachtet worden. Die weitere Erforschung der LPS-induzierten Signaltransduktion der Chemokine über eine LBP-CD-14-Achse oder sekundär über TNF könnte als Teil eines hochkomplexen Netzwerkes der Immunregulation neue Aspekte der Pathogenese von Sepsis mit ARDS und Multiorganversagen aufzeigen und über neu entwickelte Therapiekonzepte die hohe Letalität auf der Intensivstation senken. Hinweise aus der internationalen Literatur hinsichtlich allergischer oder entzündlicher Erkrankungen bestätigen sowohl anhand vom Biopsiematerial, BAL- und Urinuntersuchungen von Patienten als auch im tierexperimentellen Entzündungs- oder Allergiemodell einen nachweisbaren Anstieg von Chemokinen als proinflammatorische Entzündungsmediatoren, welche mit einer Mobilisierung der Immunabwehr mittels Chemotaxis und Leukozytenmigration im Erkrankungsfall korrelierte. Diese Daten bestätigen erneut die entscheidende Rolle der proinflammatorischen Chemokine als Entzündungsmediatoren bei der Immunabwehrregulation und Mobilisierung im Rahmen einer Infektion bzw. Sepsis und tragen zum Verständnis der Endotoxin-vermittelten pathophysiologischen Veränderungen unter septischen Bedingungen beim Multiorganversagen bei.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler 2007