Einfluss der Proteinkinase A und der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II auf den Reperfusionsschaden und die Funktion des Sarkoplasmatischen Retikulums in isolierten Kardiomyozyten
Laut Angaben des Statistischen Bundesamtes zählt der Myokardinfarkt - wie auch in den Jahren zuvor - erneut zu den häufigsten Todesursachen in Deutschland. Therapie der Wahl ist das schnelle Wiedereröffnen der verschlossenen Koronararterien, die Reperfusion, die jedoch zu einem myokardialen Reperfusionsschaden führt. Nicht nur die Aktivierung der PKA, sondern auch die Beeinflussung der CaMK ll versprechen potentielle Ansätze in der myokardialen Reperfusionstherapie.Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es zum einen, die Auswirkungen einer PKA- und einer CaMK ll-Beeinflussung während der Reperfusion auf den myokardialen Reperfusionsschaden zu untersuchen und zu vergleichen und zum anderen die dafür verantwortlichen zellulären Mechanismen herauszufinden. Hierzu wurde ein Modell hypoxisch-reoxygenierter isolierter Kardiomyozyten verwendet, in dem zuerst in einer Reihe von Versuchen beide Kinasen inhibiert wurden. Anschließend wurde mit Isoproterenol eine beta-adrenerge Stimulation zur Aktivierung der PKA simuliert. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass sowohl eine Inhibition der PKA durch H89 als auch eine Inhibition der CaMK ll durch KN 93 den myokardialen Reperfusionsschaden auf zellulärer Ebene verstärken.Eine Aktivierung der PKA durch Isoproterenol schützt die Kardiomyozyten vor dem Reperfusionsschaden. Dieser protektive Effekt ist auf eine Verminderung der reperfusionsinduzierten Ca2+-Oszillationen und konsekutiver Reduktion der Hyperkontraktur und Nekrose zurückzuführen. Die Protektion vor dem Reperfusionsschaden wird über eine erhöhte Ca2+-Speicherung in das Sarkoplasmatische Retikulum vermittelt.Folglich ist in kommenden klinischen Studien zur akuten Reperfusionstherapie nach einem Myokardinfarkt die Applikation von Aktivatoren der PKA via perkutaner Koronarintervention (PCI) möglich, um etwaige systemische Nebenwirkungen zu verhindern.
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