Serotonin-vermittelte Effekte auf isolierte Kardiomyozyten der Ratte und die Rolle der Monoaminooxidase-A im kardialen Alterungsprozess

Abstract

Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) haben als Signalmoleküle wichtige Funktionen in der Herzphysiologie. Ein Übermaß führt jedoch zu oxidativem Stress, der sich negativ auf die Zellfunktion auswirkt und zur mitochondrialen Dysfunktion beiträgt. Die Bedeutung von oxidativem Stress konnte bei einer Vielzahl von kardialen Pathologien belegt werden. Monoaminooxidasen (MAO)s sind Enzyme der äußeren mitochondrialen Membran, die am Abbau biogener Amine beteiligt sind. Beim Abbauprozess wird Wasserstoffperoxid, das zu den ROS zählt, freigesetzt und Katalase-vermittelt abgebaut. Das ebenfalls entstehende Amin wird zu einem Aldehyd metabolisiert, welches wiederrum durch die Aldehyddeydrogenase 2 (ALDH2) in eine wasserlösliche Säure abgebaut wird. Man unterscheidet zwei Isoformen der MAO, MAO-A und MAO-B, die sich bezüglich ihrer Substratspezifität unterscheiden. Serotonin und Noradrenalin gelten als Hauptsubstrate der MAO-A. Die Expression der beiden Isoformen unterscheidet sich je nach Gewebe und Spezies. Im Rattenherz konnte eine Dominanz der MAO-A nachgewiesen werden. Versuche mit pharmakologischer oder genetischer Inhibition der MAO-A konnten protektive Effekte in Tiermodellen mit kardialer Schädigung aufzeigen. Wir untersuchten den Einfluss von Serotonin auf die Kontraktilität adulter ventrikulärer Kardiomyozyten (KMZ) der Ratte. In diesem Zusammenhang konnten wir eine MAO-A-vermittelte Schädigung bei langfristiger Inkubation mit Serotonin nachweisen. Darüber hinaus zeigen unserer Ergebnisse, dass Serotonin MAO-A-vermittelt zur Erhöhung der Produktion von Wasserstoffperoxid in isolierten kardialen Mitochondrien der Ratte führt. Die Expression der MAO-A nimmt einerseits im Alter und andererseits bei kardialen Erkrankungen wie Herzinsuffizienz oder Ischämie zu. Der Grund der Expressionszunahme ist unklar, weshalb wir die altersabhängige Expression weiterer Serotoninstoffwechsel-assoziierter Gene bei Wistar-Hannover-Ratten (WIS) und spontan hypertensiven Ratten (SHR) untersuchten. Wir konnten zeigen, dass arterielle Hypertonie und Alter die Expression der MAO-A deutlich erhöhen, wohingegen die ALDH2 als auch die Katalase nicht wesentlich reguliert wurden. Wir konnten ebenfalls zeigen, dass die Expression des spezifischen Serotonin-Transporters (SERT) altersabhängig in WIS und SHR deutlich abnimmt. Serotonin scheint somit nicht in der Lage zu sein, durch hohe intrazelluläre Konzentrationen eine Induktion der Expression der MAO-A zu bewirken. Noradrenalin könnte als weiteres MAO-A-Substrat eine wesentliche Bedeutung in der Expressionszunahme zukommen. Unserer Ergebnisse sprechen dafür, dass es sich bei der Hochregulierung der MAO-A um einen maladaptiven Prozess handelt.