Einfluss von Bortezomib in Xerogel-Biomaterialien auf die Knochenbildung und Knochenresorption im Tiermodell

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2018

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-14643

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Die Versorgung von Knochensubstanzdefekten und komplexen Frakturen mit Knochenersatzmaterialien zur Defektauffüllung stellt in der Orthopädie und der Unfallchirurgie eine häufige Herausforderung dar. Innovative Biomaterialien spielen hier eine immer größere Rolle, da herkömmliche Materialien relevante Nachteile aufweisen. Das Kompositmaterial Silikat/Kollagen-Xerogel ist ein vielversprechendes neuartiges Material, dessen Biokompatibilität bisher noch nicht in vivo getestet wurde. Bei malignen Neoplasien wie dem Multiplen Myelom kommt es durch Osteolysen zu eben jenen beschriebenen komplexen Knochensubstanzdefekten. Im Zuge dieser Arbeit konnte durch die Verwendung von Xerogel-Granulat als Trägersubstanz für den Proteasomeninhibitor Bortezomib eine lokale Wirkung des Bortezomibs erzielt werden. Neben einer Defektauffüllung ermöglicht dies auch eine lokale Therapie des Multiplen Myeloms. Zur Durchführung dieser experimentellen Arbeit wurde ein Tiermodell mit Ratten ausgewählt, da eine in vivo Testung der verwendeten Implantate nötig ist, um mit dem menschlichen Organismus vergleichbare Bedingungen zu erreichen und so die Verträglichkeit sowie die Wirkung auf den Knochenstoffwechsel adäquat beurteilen zu können. Nagetiere eignen sich für die Untersuchung von Knochenumbauprozessen.Die Implantation des Xerogel-Granulats mit beigefügtem Bortezomib in definierter Konzentration erfolgte in einen standardisierten Bohrlochdefekt im Bereich der Metaphyse des lateralen Femurkondylus von 2,5 mm Durchmesser und 4 mm Tiefe bei 24 weiblichen 120 Tage alten Ratten. Acht weitere Ratten erhielten das Xerogel-Granulat Implantat ohne zusätzlich beigefügtes Bortezomib, während abermalig acht Ratten mit je einem Leerdefekt als Negativkontrolle fungierten (insgesamt n=40).Alle Tiere wurden 30 Tage nach Setzten des Knochendefekts in CO2-Narkose getötet und die operierten Femora wurden zur weiteren Untersuchung entnommen. Es erfolgte die histologische, immunhistochemische und histomorphometrische Darstellung der Knochenheilung.Die enzymhistologischen, immunhistologischen und histomorphometrischen Untersuchungen zeigten erstmals, dass die lokale Bortezomibapplikation in geringer Wirkstoffkonzentration die Knochenbildung förderte. Die Osteoblastenaktivität und Osteoblastendifferenzierung erwies sich bei diesen Tieren signifikant erhöht, während keine relevanten Unterschiede in Bezug auf die Osteoklastenanzahl ermittelt wurden.Eine lokale Bortezomibapplikation in hohen Dosen führte hingegen über eine niedrige Osteoblastenaktivität zu einer verringerten Knochenbildungsrate. Bei dieser Implantatgruppe präsentierte sich im ehemaligen Defektbereich ein Granulationsgewebe, das sich in den umliegenden Lagerknochen ausbreitete. Dies spricht für eine gewebsschädigende Wirkung des lokal applizierten Bortezomibs in hohen Dosen.Es konnte ebenfalls nachgewiesen werden, dass sich das Silikat/Kollagen-Xerogel ohne zusätzliche Bortezomibapplikation positiv auf den Knochenstoffwechsel auswirkte, indem es die Knochenbildung, die Osteoblastogenese und die Osteoblastenaktivität stimulierte.Es wird aufgrund der hier erzielten Ergebnisse empfohlen, die Wirkung des lokal applizierten Bortezomibs bei mit Multiplen Myelom erkrankten Organismen zu testen. Die optimale Wirkstoffkonzentration von Bortezomib sollte zudem in einer weiteren experimentellen Untersuchung ermittelt werden.

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