Die vorliegende Arbeit diente der Erforschung neuer Regulationsmechanismen der Schilddrüsenhormonsynthese unter Beteiligung von SREBPs (sterol regulatory element- binding proteins). Bisher ist es allgemein bekannt, dass diese Transkriptionsfaktoren die Expression von Genen induzieren, die für Proteine der Cholesterol- und Lipidsynthese codieren. Sie werden als inaktive Vorstufen (Precursor) gebildet und in Abhängigkeit von der intrazellulären Cholesterolkonzentration aktiviert. Ziel war es, die Expression von SREBP-1c und -2 auf Transkript- und Proteinebene sowie ihre Aktivierbarkeit und Funktionalität in der Schilddrüse erstmalig zu belegen. Darüber hinaus sollten die Gene NIS (Natrium-Iodid-Symporter) und TPO (Thyroperoxidase), die eine große Rolle für die Hormonsynthese spielen, als mögliche Zielgene der SREBPs identifiziert werden. Außerdem sollte der Einfluss einer PPAR alpha-Aktivierung (peroxisome proliferator-activated receptor alpha) auf die Genexpression der SREBPs und die Schilddrüsenhormonsynthese untersucht werden. Für die Untersuchungen wurden FRTL-5-Zellen und primäre porcine Thyreocyten genutzt. Neben den relativen mRNA-Konzentrationen von SREBP-1c und -2, ihren Zielgenen sowie NIS und TPO wurden auch die relativen Proteinkonzentrationen der SREBPs sowie des NIS im Western Blot untersucht.Es wurde untersucht, ob die Expression der SREBPs durch TSH über die cAMP- Kaskade induziert wird. TSH ist der primäre Stimulus für Schilddrüsenwachstum und -hormonsynthese. Stimulationsversuche mit 10 mU/ml TSH und 10 nmol/ml des cAMP-Agonisten Forskolin konnten diese Hypothese in den verschiedenen Zellmodellen bestätigen. Sowohl die relativen mRNA-Konzentrationen als auch die relativen Proteinkonzentrationen von SREBP-1c und SREBP-2 wurden gesteigert. Inkubationsversuche mit Cholesterol und 25-Hydroxycholesterol (25-HC) reduzierten dagegen die Proteinkonzentrationen der aktiven Formen der SREBPs. Infolge der Inaktivierung der SREBPs konnten durch die Behandlung mit 25-HC auch verminderte mRNA- und Proteinkonzentrationen des NIS und teils reduzierte mRNA-Konzentrationen der TPO beobachtet werden. Man kann daraus schließen, dass es sich bei NIS und TPO um mögliche neue SREBP-Zielgene handeln könnte. Darüber hinaus konnten in einem Inkubationsversuch an FRTL-5-Zellen mit 100 µM des PPAR alpha-Agonisten WY 14,643 deutlich erhöhte relative mRNA-Konzentrationen und Proteinkonzentrationen des SREBP-1c und des NIS beobachtet werden. Auch die relative Proteinkonzentration der aktiven Form des SREBP-2 wurde so gesteigert. Diese Befunde deuten darauf hin, dass die Aktivierung des PPAR alpha die Transkription und Aktivierung der SREBPs in der Schilddrüse bewirken könnte, in deren Folge die Expression von Genen der Schilddrüsenhormonsynthese induziert wird. Für die TPO konnten diese Effekte nicht beobachtet werden. Insgesamt kann man aus den Ergebnissen dieser Arbeit ableiten, dass die SREBPs eine wichtige Rolle in der Synthese von Schilddrüsenhormonen spielen dürften. Dies stellt einen völlig neuen Aspekt in der Regulation der Schilddrüsenhormonsynthese dar.
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