Therapeutische Wirkung CD95-L- und TNF-alpha-blockierender Substanzen auf das Wachstum von Primär- und Rezidivtumoren des Pankreaskarzinoms im SCID Maus-Xenotransplantationsmodell

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2016

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-11578

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Es handelt sich beim duktalen Pankreasadenokarzinom um eine seltene, aber sehr gefährliche Krebsart mit äußerst schlechter Prognose für die betroffenen Patienten. Es wurde in mehreren Studien bereits aufgezeigt, dass eine erhöhte NF-kB Aktivität in den Pankreaskarzinomzellen zur Ausprägung einer klinischen Chemoresistenz beitragen kann. Im Rahmen dieser Arbeit konnten zwei klinische Situationen, die adjuvante und palliative Therapie, miteinander verglichen werden. Die Lokalrezidive wurden nach radikaler R0-Resektion in der adjuvanten klinischen Situation bei allen Tieren in der Kontrollgruppe beobachtet. Auch die Anzahl der Bauchnahtmetastasen in der Kontrollgruppe verdoppelten sich nach der Resektion bei dem adjuvanten Modell im Vergleich mit dem Palliativen. Es häufen sich klinische und experimentelle Studien, dass chronische Entzündungen die Tumorentstehung, das Wachstum und die Ausbreitung von Tumoren fördern. Ohne Tumorresektion wurden in unserem Versuch mit der Zelllinie PancTu1 keine Leber- oder Milzmetastasen im orthotopen Pankreaskarzinommodell nachgewiesen. Unsere Ergebnisse bestätigen jedoch die Aussage, dass nach Resektion die Lokalrezidive und die Metastasierungen in den Tierversuchsstudien vergleichbar sind mit der klinischen Situation in der Humanmedizin. Man kann deshalb neue Strategien und Techniken für einen neuen adjuvanten Ansatz in dem orthotopen Xenotransplantationsmodell entwickeln.Es wurde festgestellt, dass die Hochregulation von NF-kB durch die Behandlung der Tumorzellen mit CD95L- oder TNF-alpha- Liganden zur Invasivität von apoptoseresistenten Tumorzellen führt. In unseren Studien konnte unter den in vitro- und in vivo- Bedingungen eine begrenzte therapeutische Wirkung (nur auf Tumorgewicht in der PancTu1Luc-sCD95Fc-Behandlungsgruppe) einer CD95L-blockierenden Substanz auf das PDAC-Zellenwachstum beobachtet werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte weiterhin beobachtet werden, dass sich durch die Kombinationsbehandlung aus CD95L-Hemmung und gleichzeitiger Hemmung anderer Todesliganden (TNF-alpha) das Tumorwachstum (jedoch) erhöhte. Im Gegensatz dazu wurde eine Tumorreduktion bei der alleinigen Hemmung des TNF-alpha - Todesliganden (Infliximabtherapie) nachgewiesen.Ein Grund für die schlechte Prognose ist, dass das Pankreaskarzinom keine spezifischen klinischen Symptome in Frühstadien aufzeigt. In den vorliegenden Untersuchungen konnte bestätigt werden, dass die höchste Genauigkeit der Daten der Tumoruntersuchung erst nach einer Sektion erreicht wurde. Das bestätigt die Aussage, dass die Bildgebungsmethoden die Verlaufsdaten des Tumorwachstums vervollständigen und als zusätzliche Information dienen, aber sie liefern in der hier durchgeführten Form keine so präzise Daten wie die Sektionsdaten selbst.In unserem Versuchsansatz verfügt das Pankreaskarzinom über eine außerordentliche Heterogenität und Vielfalt der Tumore bzw. Tumorzellen. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass abhängig von der verwendeten Zelllinie verschiedene Krankheitsverlaufsaspekte beobachtet werden können. Diese Daten rechtfertigen somit die Durchführung weiterer experimenteller Tumorforschungsstudien, um Patienten mit Pankreaskarzinom zu einer besseren Prognose zu verhelfen.

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