Fibrozyten: Fibrogene Zellen des Knochenmarks und ihr Beitrag im Mausmodell der Thioacetamid-induzierten Leberfibrose

Abstract

Leberfibrose ist gekennzeichnet durch die pathologische Expansion extrazellulärer Matrix infolge dysregulierter Wundheilungsprozesse. Sie stellt einen gemeinsamen Mechanismus zahlreicher chronischer Leber­erkrankungen dar und ist maßgeblich für deren Morbidität und Mortalität. Die zellulären Akteure der Leberfibrose sind bislang jedoch nur unvollständig verstanden. Fibrozyten repräsentieren einen einzigartigen Zelltyp, der Eigenschaften von Leukozyten und Fibroblasten vereint. Sie entstammen dem Knochen­mark, zirkulieren im peripheren Blut und tragen in zahlreichen Geweben zu Entzündung und Fibrose bei. Im Mausmodell infiltrieren Fibrozyten spezifisch die geschädigte Leber. Inwieweit sie dort zur Entstehung der Leberfibrose beitragen, war bislang unklar. Die vorliegende Arbeit untersucht erstmals den Beitrag von Fibrozyten zur Leberfibrose durch die selektive Ausschaltung in einem Mausmodell der Thioacetamid-induzierten Leberfibrose. Hierzu wurde eine Suizidgenstrategie eingesetzt: Mittels Bestrahlung und Knochen­marktransplantation wurden chimäre C57BL/6-Mäuse kreiert, die in Zellen des Knochen­marks eine Herpes-simplex-Virus-Thymidinkinase unter Kontrolle eines Kollagen Typ I-Promotors exprimieren. Durch die Gabe des Suizidgensubstrats Valganciclovir wurden Fibrozyten als Kollagen-produzierende Zellen des Knochen­marks parallel zur 18-wöchigen Fibroseinduktion mit Thioacetamid ausgeschaltet. Die hepatische Präsenz von Fibrozyten in der Thioacetamid-induzierten Leberfibrose wurde mittels einer RNA in situ Hybridisierung bestätigt. Die Suizidgenstrategie führte zur Ausschaltung der Fibrozyten. Infolgedessen zeigte sich eine signifikant reduzierte hepatische Fibrose (hepatischer Hydroxy­prolin­gehalt −7,8 %; 95 % Konfidenzintervall −0,7 bis −14,8 %; p = 0,033). Die ebenfalls signifikant verminderte Volumenaktivität der Alanin-Aminotransferase im Serum (−20,9 %; 95 % Konfidenzintervall −0,4 bis −36,9 %; p = 0,049) zeigte eine reduzierte Leberzellschädigung. In explorativen Analysen konnten Interleukin‑1β, Leukotrien B4, Smad6, Cebpb, Mmp3 und Mmp13 als potenzielle Mediatoren identifiziert werden. Die vorliegende Arbeit demonstriert erstmals den funktionellen Beitrag von Fibrozyten zur hepatischen Fibrogenese. Limitationen der Arbeit umfassen den möglichen Verbleib von Fibrozyten im Rahmen der Suizidgenstrategie sowie die unklare Relevanz des Effekts auf die hepatische Fibrose. Weitere Untersuchungen werden benötigt, um den Beitrag von Fibrozyten in anderen Modellen der Leberfibrose und die zugrundeliegenden Mechanismen aufzuklären. Dennoch ergeben sich aus der vorliegenden Arbeit schon jetzt Implikationen für das Verständnis der zellulären Akteure der Leberfibrose und potenzielle antifibrotische Therapien.