Bedeutung von Seneszenzmechanismen für das chronische Transplantatversagen am Beispiel einer temporär ischämischen Niere der p16INK4a transgenen Maus
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Viele transplantierte Nieren zeigen im Verlauf der Zeit einen Verlust an Nephronen. Dieser Verlust entsteht durch die Entwicklung einer interstitiellen Fibrose und tubulärer Atrophie nach der Transplantation und beeinträchtigt die Nierenfunktion. Allgemein stellen IF/TA eine gemeinsame Endstrecke vieler chronischer Nierenerkrankungen dar. Es ist wahrscheinlich, dass IF/TA eine Zunahme von Zellen widerspiegelt, welche die Fähigkeit zur Replikation und damit zur Regeneration verloren haben. Solche Zellen werden als seneszent bezeichnet. In Vorarbeiten wurde die besondere Bedeutung des Zellzyklus-Inhibitors und Seneszenzmediators p16INK4a für die Entstehung einer chronischen Transplantatnephropathie aufgezeigt. Zudem konnte nachgewiesen werden, dass p16INK4a durch Stressfaktoren im Rahmen der Transplantation wie der I/R induziert wird.Im Rahmen dieser Pilotstudie sollte der I/R-Schaden der Niere als ein Teilaspekt der transplantationsassoziierten Stressfaktoren untersucht werden. Zu diesem Zweck wurde eine temporäre Ischämie induziert.Die Arbeitshypothese war, dass I/R zu einer Induktion von p16INK4a in Wildytp (WT)-Mäusen führt, und dass eine fehlende p16INK4a-Expression protektiv auf die ischämische Niere wirkt. Zu diesem Zweck wurden Nieren von WT-Mäusen und transgenen INK4a-/--Mäusen an den Tagen 3, 7, 14 und 30 nach I/R untersucht.Die Ergebnisse zeigten, dass chronische tubuläre Veränderungen ab Tag 14 nach I/R detektierbar waren. Eine I/R induzierte einen Anstieg der p16INK4a-Expression in WT-Mäusen. Der Wegfall der p16INK4a-Proteinfunktion konnte in den transgenen Mäusen die Entstehung von TA und in erweiterten Experimenten auch IF zumindest teilweise verhindern. In INK4a-/--Mäusen fand sich eine bessere Nierenfunktion, gemessen an einer höheren glomerulären Filtrationsrate. Eine erhöhte Proliferation nach I/R deutet darauf hin, dass die Nieren der INK4a-/-- Mäuse eine bessere replikative und regenerative Kapazität aufweisen. Die Ergebnisse dieser Studie weisen somit auf eine pathogenetische Rolle von p16INK4a bei der Entstehung von IF/TA hin. Die in dieser Arbeit nachgewiesene verbesserte regenerative Kapazität der Niere durch Wegfall des Proteins p16INK4a weist darauf hin, dass p16INK4a ein Zielmolekül für neue Therapieansätze zur Verbesserung des Überlebens nach Nierentransplantationen darstellen kann. Dies ist von besonderem Interesse für Spendernieren von älteren Menschen, auf welche aufgrund der Organknappheit immer häufiger zurückgegriffen wird.Link to publications or other datasets
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Gießen : VVB Laufersweiler