Die Rolle des klassischen transienten Rezeptorpotential 3 Kanalproteins bei der Hypoxie-induzierten pulmonalen Hypertonie der Maus

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2020

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-14934

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Bei der chronisch Hypoxie-induzierten pulmonalen Hypertonie (CHPH) kommt es durch den Umbau von pulmonalarteriellen Gefäßen zu einem dauerhaft erhöhten pulmonalarteriellen Druck (PAP) und einem Anstieg des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR). Die CHPH-Patienten leiden unter Symptomen wie Abgeschlagenheit, Dyspnoe und thorakalem Druckgefühl. Eine Überbelastung des rechten Ventrikels verursacht eine Dilatation, die zur Rechtsherzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen bis hin zum Herzstillstand führen kann. Ursächlich für die chronische Hypoxie können ein Aufenthalt in Höhenluft und/oder Erkrankungen der Lunge (z. B. Lungenfibrose oder Schlafapnoe) sein, die mit einer alveolären Hypoxie einhergehen. Unter akuter und länger anhaltender Hypoxie kommt es zunächst zur physiologischen, reversiblen hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion (HPV), die die Perfusion von besser ventilierten Arealen der Lunge begünstigt. Der Mechanismus, der unter chronischer Hypoxie zum irreversiblen Umbau der Gefäße und somit zur CHPH führt, ist noch weitestgehend ungeklärt. Bereits gezeigt wurde, dass die pathologische Induktion der Proliferation von pulmonalarteriellen glatten Muskelzellen (PASMCs) zu einer Gefäßverengung und gesteigerten Kontraktilität führt. Beide Vorgänge sind Calcium-abhängig, weshalb spannungsunabhängige klassische transiente Rezeptorpotential Proteine (TRPC) im Fokus der Forschung stehen. Es konnte mittels isolierter, ventilierter und blutfrei perfundierter Lunge gezeigt werden, dass TRPC3 in der HPV keinen Einfluss nimmt. Die Genexpresssionsanalysen von TRPC1, TRPC3, TRPC4, TRPC5, TRPC6 und TRPC7 nach 30-minütiger, 1- und 3-stündiger Inkubation von murinen PASMCs in Hypoxie (1% O2) zeigte eine Herabregulation von TRPC5 in WT Zellen und eine Hochregulation von TRPC1 in TRPC3 knockout (TRPC3-/-) PASMCs.Unter chronischer Hypoxie (21 Tage, 10% O2) gehaltene TRPC3-/- Mäuse waren durch einen verringerten RVSP und einer verminderte Muskularisierung in Normoxie und Hypoxie charakterisiert. Dies deutet auf einen partiellen Schutz vor CHPH bei TRPC3-/- Mäusen hin. Unterschiede der Genotypen in Bezug auf die Proliferation von PASMCs, als mögliche Ursache für die verminderten Muskularisierung, konnten nicht nachgewiesen werden. In der Normoxie konnte in TRPC3-/- Lungenhomogenaten eine Runterregulation von TRPC1 und TRPC6 festgestellt werden, was zur Reduktion des RVSP unter Normoxie beitragen könnte. Bei der Analyse der Genexpression der verschiedenen TRPC Proteine (außer TRPC2) in PASMC nach 24-, 72- und 120-stündiger hypoxischer Inkubation (1% O2) konnten keine Unterschiede zwischen den Genotypen festgestellt werden. Allerdings konnte ein Anstieg von TRPC1 in WT und TRPC3-/- PASMCs und TRPC6 in WT PASMCs unter chronischer Hypoxie beobachtet werden.Es zeigte sich kein Einfluss von TRPC3 auf die Rechts- oder Linksherzhypertrophie.Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass TRPC3 in der CHPH relevant sein könnte und ein mögliches therapeutisches Ziel darstellt.

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