Einfluss von Phosphodiesterase 5-Inhibitoren auf die Escherichia coli Hämolysin und Lipopolysaccharid vermittelte Kardiodepression am isolierten Rattenherzen
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Zusammenfassung
Durch Mikroorganismen, wie Bakterien, Viren oder Pilze kommt es zu Primärinfektionen, in deren Folge sich eine Sepsis entwickeln kann. Die häufigsten Sepsisverursacher sind Bakterien, wobei der Tatsache, dass das Krankheitsbild der Sepsis nicht an die Anwesenheit intakter Bakterien in der Zirkulation gebunden ist sondern die hämatogene Streuung sezernierter Exotoxine und endotoxinhaltiger Zellfragmente zur Induktion einer Sepsis ausreichen, besondere Bedeutung beigemessen werden muss. Die während einer Sepsis auftretenden kardiovaskulären Veränderungen tragen entscheidend zur Induktion des septischen Multiorganversagens sowie des septischen Schocks bei. Es ist dem Herzen im Zuge einer akuten septischen Kardiomyopathie häufig nicht möglich, seine Pumpleistung so zu erhöhen, wie es zur Aufrechterhaltung eines adäquaten Blutdrucks bei stark erniedrigtem systemischem Widerstand nötig wäre. Die septische Kardiomyopathie kann durch die Wirkung kardiodepressiver Zytokine wie TNF-alpha und Il-1beta hervorgerufen werden; daneben sind Mikrozirkula-tionsstörungen innerhalb des Myokards, welche auch ohne globale Minderperfusion zu einer hypoxisch bedingten Pumpinsuffizienz führen können, als mögliche Ursache anzusehen. Zyklische Nukleotide stellen dabei einen wichtigen Bestandteil in der Regulation von koronarer Vasomotorik und kardialer Kontraktilität dar, überdies spielen sie auch eine Rolle in der Pathophysiologie der Sepsis.Die vorliegende Arbeit behandelt die Frage, ob Phosphodiesterase (PDE5) -Inhibitoren den kardiodepressiven Effekt gram-negativer Bakterien respektive deren Endo- und Exotoxinen zumindest teilweise aufheben und so zu einem günstigeren Verlauf der Sepsis beitragen können. Dazu wurden isolierte Rattenherzen mit Escherichia coli Hämolysin (ECH) und Lipopolysaccharid (LPS) perfundiert. Die dadurch generierte Kardiodepression sowie Vasokonstriktion im Koronargefäßsystem sollten mit Hilfe von Sildenafil und Zaprinast inhibiert werden, was partiell gelang. Desweiteren wurde durch die Aufarbeitung von Ventrikelpräparaten eine verminderte Freisetzung kardio-depressiver Mediatoren, insbesondere von TNF-alpha und Cysteinyl-Leukotrienen (Cys-LT), nachgewiesen. Eine Beeinflussung der Genexpression hingegen konnte nicht gezeigt werden.Für die LPS-Versuche stellt sich der protektive Effekt folgendermaßen dar: Der durch die PDE5-Inhibitoren erhöhte cGMP-Spiegel führt zu einer koronaren Vasodilatation, welche Mikrozirkulationsstörungen vorbeugt, was zur Verbesserung der Myokardversorgung und einer verminderten Freisetzung von TNF-alpha führt. Durch diese zeitige Intervention in die teilweise selbstunterhaltenden Mechanismen können der TNF-alpha abhängige kardiodepressive Effekt, aber auch die Aktivierung der cNOS/iNOS, des Sphingomyelinasesignalwegs, der freien Radikalliberation und der Apoptose antagonisiert werden. Im Falle der ECH-Versuche steht ebenfalls die vasodilatative Wirkung der PDE5-Inhibitoren im Koronargefäßsystem im Vordergrund. Diese beruht sowohl auf einer prolongierten cGMP Wirkung als auch auf einer herabgesetzten Cys-LT Liberation. Die verbesserte Perfusion verhindert die sich selbstunterhaltende, ischämisch bedingte Cys-LT Freisetzung und verringert so eine weitere Erhöhung des koronaren Gefäßwiderstandes. Infolge der Senkung des koronaren Gefäßwiderstandes wird die Kardiodepression nahezu vollständig aufgehoben. Die gewonnenen Ergebnisse deuten auf ein protektives Potential der PDE5-Inhibitoren bezüglich der septischen Kardiomyopathie hin.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler 2006