Molekulare und funktionelle Charakterisierung des humanen Sodium-dependent Organic Anion Transporters (SOAT)
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Zusammenfassung
Die SLC10-Familie ist bekannt als die Familie der Na+-abhängigen Gallensäuretransporter.NTCP und ASBT sind die Gründungsmitglieder dieser Familie und verantwortlich für dieAufrechterhaltung des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren. Die Identifizierungweiterer Mitglieder führte zu einer Neubetrachtung dieser Familie. In der vorgelegten Arbeitwurde zum ersten Mal das sechste Familienmitglied, der humane Sodium-dependent OrganicAnion Transporter SOAT (SLC10A6), molekular und funktionell charakterisiert. Der humaneSOAT ist ein Protein mit 377 Aminosäuren und besitzt das SLC10-Signaturmotiv ALGMMPL . Seine höchste Verwandtschaft hat SOAT zum ASBT, mit welchem er eineSubfamilie bildet. SOAT ist ein transmembranäres Glykoprotein mit wahrscheinlich siebenTMD und einer Nex/Cin-Topologie. In stabil transfizierten Zellen wurde SOAT auf seineTransporteigenschaften untersucht. Im Gegensatz zu NTCP und ASBT zeigt SOAT keinenTransport der Gallensäuren Taurocholat, Cholat, Lithocholat, Deoxycholat und Chenodeoxycholat.Stattdessen transportiert er die sulfatierten Steroidhormone DHEAS, E1S und PREGS,welche auch Substrate des NTCP, aber nicht des ASBT sind. Weiterhin stellen die sulfatierteGallensäure TLCS und die Xenobiotika 2-SMP und 4-SMP Substrate des SOAT dar. InHemmstudien zeigten insbesondere Substanzen mit mindestens zwei Hydrocarbonringen undeiner negativ geladenen Sulfatgruppe eine starke Interaktion mit dem SOAT-Transport. DerTransport über den SOAT ist Na+-abhängig und erreicht erst bei physiologischen Na+-Konzentrationen sein Transportmaximum. Weiterhin weist dieser bei pH-Werten <7,4 höhereTransportraten auf als bei pH≥7,4. NTCP besitzt für den Transport von Steroidsulfaten undGallensäuren eine jeweils unterschiedliche Na+-Affinität und pH-Abhängigkeit. Daher vermutenwir im NTCP zwei Substratbindungsstellen, eine für Gallensäuren und eine fürSteroidsulfate, welche im Laufe der Evolution jeweils nur im ASBT (Gallensäuren) bzw.SOAT (Steroidsulfate) funktionell erhalten geblieben sind. SOAT ist am höchsten im Hodenund relativ hoch in Plazenta und Brustdrüse exprimiert. Dieses Expressionsmuster steht imGegensatz zur Expression von NTCP in Leber und ASBT in Ileum und Niere. Aufgrund derTransportfunktion von SOAT und der Expression in hormonabhängigen Geweben gehen wirdavon aus, dass die physiologische Funktion des SOAT im Import sulfatierter Steroide liegt.Diese können intrazellulär durch die katalytische Aktivität der Steroidsulfatase in aktiveSteroide überführt werden (Konzept der intrakrinen Hormonsynthese). Da SOAT, wie auchdie Steroidsulfatase, in Brustkrebsgewebe nachweisbar ist, wird auch eine Beziehung zur Entstehunghormonabhängiger Mammakarzinome diskutiert. In diesem Zusammenhang giltSOAT als neues Drug Target für die Therapie hormonabhängiger Mammakarzinome.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler 2010