Prävention einer experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis durch den Multikinase-Inhibitor Fexagratinib

Abstract

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch inflammatorische und neurodegenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems. Trotz immunmodulierender Medikamente kann die Progression und die damit einhergehende Behinderung von Patienten nicht aufgehalten werden. Daher ist die Entwicklung neuer Medikamente erforderlich, die neurodegenerative Prozesse aufhalten und die Remyelinisierung stimulieren. Die FGF/FGFR-, VEGF/VEGFR2- und CSF1/CSF1R-Signalkaskaden nehmen eine zentrale Stellung in der Pathogenese der MS und der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), dem gängigsten Tiermodell der MS, ein. Unsere Arbeitsgruppe zeigte zuvor, dass die selektive Inhibition von FGFR1-3 durch Infigratinib zu einer Reduktion der klinischen Symptomatik der EAE durch Immunmodulation, Verminderung von Neurodegeneration und Verstärkung von Remyelinisierung führte. Arbeiten anderer Institute zeigten, dass die Inhibition von VEGFR2 durch Verminderung der Permeabilität der BHS eine Reduktion der klinischen Symptomatik der EAE bewirkte. Die Inhibition von CSF1R ermöglichte durch Depletion von Mikroglia und dendritischen Zellen die Reduktion der klinischen Symptomatik der EAE. Fexagratinib ist ein Multikinase-Inhibitor, welcher FGFR1-3, VEGFR2 und CSF1R inhibiert und findet vor allem in der onkologischen Forschung Verwendung. Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, die Auswirkungen der synergistischen Inhibition von FGFR1-3, VEGFR2 und CSF1R durch präventive Applikation von Fexagratinib in Dosierungen von 6,25 oder 12,5 mg/kg KG in MOG35-55-induzierter EAE in C57BL/6-Mäusen zu untersuchen. Dabei zeigte sich über den gesamten klinischen Verlauf eine Reduktion der Symptomatik durch Applikation von Fexagratinib. Kein Versuchstier, das mit 12,5 mg/kg KG behandelt wurde, präsentierte dabei eine schwere Symptomatik. In histologischen und immunhistochemischen Färbungen von Querschnitten des Rückenmarks ließ sich eine signifikante Reduktion der Immunzellinfiltration, der Demyelinisierung und der Neurodegeneration in der akuten und der chronischen Phase nachweisen. Des Weiteren bewirkte Fexagratinib einen signifikanten Anstieg der Anzahl adulter Oligodendrozyten in Läsionen in der akuten Phase. Unsere Ergebnisse lassen darauf schließen, dass die synergistische Inhibition von FGFR1-3, VEGFR2 und CSF1R durch Immunmodulation und verstärkter Neuroregeneration einen effektiven Ansatz zur Behandlung der EAE darstellt und der selektiven Inhibition überlegen sein könnte. Nach Überprüfung des Effektes von Fexagratinib in einer Cuprizone-induzierter Demyelinisierung sollte der Einsatz der Substanz in einer klinischen Studie der Phase II an Patienten mit MS in Erwägung gezogen werden.