Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Pradofloxacin in einem "Tissue-Cage"-Modell beim Hund
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Zusammenfassung
Pradofloxacin (PRA), ein neues Fluorochinolon, wird zur Behandlung bakterieller Infektionen bei Hund und Katze entwickelt. Dabei müssen u. a. die Pharmakokinetik und die antibakterielle Effektivität von PRA erfasst werden. Als Grundlage für die Pharmakokinetik dient der Konzentrationsverlauf des Wirkstoffs im Serum. Bakterielle Infektionen treten jedoch meist im extrazellulären Bereich der Gewebe auf. Daher wurde ein sog. Tissue-Cage -Modell etabliert. Tissue-Cages (TCs) sind perforierte Hohlkörper. Durch ihre Implantation wird ein künstlicher Hohlraum im Gewebe geschaffen, in welchem sich Tissue-Cage-Fluid (TCF) ansammelt, das repräsentativ für die Interstitialflüssigkeit ist. Somit konnte die PRA-Konzentration in Serum und Interstitialflüssigkeit (TCF, Transsudat und Exsudat) bestimmt und verglichen werden. Weiterhin sollte die tatsächliche antibakterielle Aktivität von PRA unter annähernd physiologischen Bedingungen im TCF bestimmt werden.6 Beagle-Hündinnen wurden jeweils 3 TCs subkutan implantiert. Nach vollständiger Einheilung erfolgte die Applikation von 3 mg/kg KG Pradofloxacin 2,5 % Oral Suspension an 5 aufeinanderfolgenden Tagen (Studie 1 und 2) bzw. einmalig (Studie 3). Zur Gewinnung von Exsudat wurde zeitgleich zur 1. PRA-Applikation (Studie 2 und 3) durch Injektion einer 1%igen Carrageenan-Lösung eine sterile Entzündung in jeweils einem der TCs induziert. Blut- sowie Trans- und Exsudatproben wurden entnommen, zentrifugiert und mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie auf ihren PRA-Gehalt untersucht. Zur Abschätzung der antibakteriellen Aktivität diente: 1) die Bestimmung der minimalen Hemmstoffkonzentration (MHK) von PRA gegenüber E. coli ATCC 8739 und S. aureus ATCC 6538 in Transsudat, 2) die Erstellung von Abtötungskinetiken in Transsudat sowie 3) die Ermittlung postantibiotischer Effekte von PRA gegenüber S. aureus in Transsudat. Zudem wurden im Rahmen der 3. Studie nach 8 h (Cmax im TCF) und nach 24 h (Ende des Dosierungsintervalls) TCF-Proben aliquotiert, mit jeweils ca. 4 x 10^6 KBE/ml von E. coli und S. aureus dotiert und bei 37 °C inkubiert. Daraus wurden Proben zur Bestimmung der KBE/ml entnommen, um das antibakterielle Potenzial von PRA bei tatsächlichem Wirkstoffgehalt nach oraler PRA-Applikation zu prüfen. Die mittlere maximale Konzentration (Cmax) von PRA im Exsudat überstieg die im Transsudat, jedoch konnte diesbezüglich kein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt werden. In allen Studien zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich der PRA-Konzentration in Serum und TCF. Die mittlere maximale PRA-Konzentration in Transsudat lag nach der 1. Applikation bei etwa 44 bis 52 % und nach der 5. Applikation bei 55 bis 63 % des mittleren Cmax-Wertes im Serum. Für Exsudat konnte nach der 1. Applikation eine mittlere maximale PRA-Konzentration von fast 56 % und nach der 5. Applikation von ca. 74 % der mittleren maximalen Serumkonzentration festgestellt werden. In der 3. Studie betrug der Cmax-Wert von PRA in Trans- und Exsudat nur 40 % der mittleren maximalen Serumkonzentration. Wie eine histopathologische Untersuchung der TCs zeigte, erklärt sich dies durch die zunehmende Verweildauer der TCs im Körper, da die TCs von einer Gewebekapsel umgeben und die Perforationen der TCs mit der Zeit von Bindegewebe ausgefüllt werden, wodurch die Diffusion in den TC erschwert wird. Cmax wurde im Serum nach etwa 2 h und im TCF nach 8 h erreicht. Die Fläche unter der Kurve (AUC) in Trans- und Exsudat war nach der 1. Applikation bzw. Einfachapplikation geringer als im Serum. Im steady state jedoch wurde in Trans- und Exsudat eine höhere Gesamtexposition erreicht.Für PRA sowie für Enrofloxacin (ENR) als Referenzprodukt ergab sich für E. coli und für S. aureus in Transsudat eine Erhöhung der MHK um das 2- bis 3-fache im Vergleich zu Standard-Testbedingungen. Abtötungskinetiken zeigten in Transsudat eine stärkere bakterizide Aktivität von PRA gegenüber beiden Referenzkeimen als in Nährmedium. Zur Bestimmung des postantibiotischen Effekts (PAE) von PRA gegenüber S. aureus wurde eine Population hoher Dichte (10^9 KBE/ml) kurzzeitig einer im Zieltier maximal erreichbaren Wirkstoffkonzentration ausgesetzt. Der PAE in Transsudat war mit 0,4 h kürzer als in Caso-Bouillon (2 h). Unter Berücksichtigung der unterschiedlichen MHK-Werte für S. aureus in Transsudat (0,12 µg/ml) und Nährmedium (0,06 µg/ml), entsprachen sich die postantibiotischen Sub-MHK-Effekte (PA-SME) bei ½ MHK in den beiden Medien (17 bzw. 18 h). Bei einer ¾ MHK zeigte sich in Transsudat eine 10 h andauernde Abtötung mit anschließender Bakteriostase bis zu 24 h, so dass das Dosierungsintervall durch den PA-SME offenbar vollständig abgedeckt wurde. In Proben mit authentischem Wirkstoffgehalt nach oraler PRA-Applikation zeigte sich eine fortdauernde und hohe antibakterielle Wirksamkeit gegenüber E. coli und S. aureus, auch noch am Ende des Dosierungsintervalls.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : http://www.dvg.net/ DVG Service