Neutrophile erfüllen eine wichtige Rolle bei der angeborenen Immunabwehr, indem sie inden Körper eindringende Mikroorganismen bekämpfen. Ihre antimikrobielle Aktivitität wirddurch Phagozytose, die Ausschüttung reaktiver Sauerstoffspezies ("reactive oxygen species",ROS) und lytische Enzyme vermittelt. Eine alternative Bekämpfung der Pathogene kann überdie Ausbildung von sogenannten "Neutrophil Extracellular Traps" (NET) erfolgen, einerspeziellen Art des Zelltods, bei dem die Neutrophilen DNA, Histone, verschiedene granuläreProteine (wie z.B. Neutrophile Elastase), aber auch zytoplasmatische Komponenten netzartigherausschleudern. Obwohl die Ausbildung von NET in verschiedenen Organismen undpathophysiologischen Bedingungen und ihre bakterizide Wirkung dokumentiert wurde, istwenig bekannt über die Wirkung von NET auf körpereigene Zellen und im speziellen bei derPathogenese des akuten Lungenschadens (ALI). In dieser Arbeit wurde die Auswirkung derNET-Bildung auf Endothel- und Epithelzellen studiert, vor allem im Bezug auf funktionelleVeränderungen von alveolären Epithelzellen, die mit für den Gasaustausch in der Lungeverantwortlich sind.In einem Mausmodell des ALI konnte die Bildung von NET in Lungengewebe und Lavageder erkrankten Tiere gezeigt werden. Direkte Interaktion von NET mit endothelialen undepithelialen Zellen führte nicht nur zu Änderungen in der Permeabilität des Zellverbandes,sondern auch zu einer erhöhten Synthese pro-apoptotischer Proteine und wirkte sich inkonzentrationsabhängiger Weise zytotoxisch auf die Zellen aus.Da der DNase-Verdau von NET keinen Einfluss auf deren zytotoxischen Effekt hatte, könnenNET-assoziierte Proteine dafür verantwortlich gemacht werden. Hier waren es vor allemHistone, die auch in isolierter Form zytotoxisch wirkten, was durch verschiedene Antikörpergegen Histone verhindert werden konnte. Da aktiviertes Protein C (APC) Histone degradiert,wurde die Histon-induzierte Zytotoxizität in vitro reduziert, nicht aber die NET-induzierteZytotoxizität. Dies legt den Schluss nahe, dass Histone in NET gegen den Abbau durch APCgeschützt sind. Die Inhibierung von Neutrophiler Elastase, einem weiteren Proteinbestandteilvon NET, hatte keine Wirkung auf deren Zytotoxizität, allerdings konnte eine stärkereElastase-Aktivität nach DNase-Behandlung von NET festgestellt werden. Die Inhibierungvon Myeloperoxidase, einer weiteren Komponente der NET verningerte allerdings die NETinduzierteZytotoxizität. Die Proteomanalyse von mit NET inkubierten Epithelzellen zeigteeinen deutlichen Anstieg an Apoptose-relevanten Proteinen.Diese Arbeit zeigt, dass bestimmte Proteine in den NET und hier vor allem die Histone, aberauch Myeloperoxidase stark zytotoxisch auf Endothel- und Epithelzellen wirken. Damitkönnen NET einer der Auslöser für die Zerstörung von Geweben und Organen beientzündlichen Erkrankungen, wie beispielsweise des akuten Lungenversagens (ALI), sein.
Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
