Hypoxia Inducible Factor (HIF)-1 blockade attenuates early graft dysfunction in a model of rat orthotopic lung transplantation
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Zusammenfassung
Für alle Organe ist Hypoxie ein gefährlicher Zustand, der sich allerdings gerade während chirurgischen Eingriffen oft nicht vermeiden lässt. Die bei Eingriffen oft durch Unterbrechung der Blutversorgung auftretende Ischämie führt durch den versiegenden Zustrom von frischem, sauerstoffreichem Blut zur Hypoxie. Besonders Transplantate sind aufgrund der Entfernung aus dem Spender und der oft längeren Lagerung bis zur Vorbereitung des Empfängers, von einer extremen Ischämie betroffen. Diese unvermeidliche Ischämie ist auch der Grund für die Schäden durch Hypoxie und Ischämie die sich bei der Reperfusion des Organs im Spender präsentieren. Diese Ischämie- und Reperfusionsschäden führen häufig zu Folgeschäden wie der Primären Transplantat Dysfunktion (Primary Graft Dysfunction PGD) die einen Funktionsverlust zur Folge hat ( z.B. die Bronchiolitis obliterans in der Lunge) und auch im kompletten Transplantatverlust gipfeln kann. Dieser Funktionsverlust ist besonders dramatisch wenn das transplantierte Organ eine Versorgerfunktion für den gesamten Organismus innehat, wie es bei der Lunge der Fall ist. Daher ist die genaue Reaktion des Transplantats auf die nicht zu vermeidende Ischämie und die Rolle der auf Hypoxie reagierenden Gene von besonderem Interesse um Folgeschäden zu vermindern und den Transplantationsprozess stetig zu verbessern. Diese Arbeit beschäftigt sich daher mit der Rolle des Hypoxia Inducible Faktors-1 (HIF-1) und seines Genprodukts, dem Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) in der Lungentransplantation. Es wurde bereits beschrieben dass die Raufregulation von VEGF mit der Ödembildung und anderen pathologischen Veränderungen in der Lunge zusammenhängt. Unter Anbetracht dieser Tatsache scheint eine Inhibition von HIF-1 als Hauptregulator von VEGF ein interessanter Ansatz bei der Verminderung von Transplantatschäden in der Lunge zu sein. Als Inhibitor wurde ein bereits in der Krebsforschung als HIF-1 Inhibitor beschriebendes Rotenoid namens Deguelin verwendet, das in den Studien vor allem eine Gefäßwachstum hemmende Wirkung in Bezug auf HIF-1 zeigte. Um die Auswirkung einer Hemmung unter möglichst kliniknahen Bedingungen zu untersuchen wurde von unserer Arbeitsgruppe ein Transplantationsmodell an der Ratte etabliert und modifiziert, bei dem der linke Lungenflügel orthotop transplantiert wurde. Dieses Modell hat den Vorteil einer sehr realen Transplantationsbeobachtungen, bei der das Transplantat komplett an den Kreislauf des Empfängers angeschlossen und somit funktionstüchtig ist, anders als bei vielen anderen Modellen, bei denen nur sehr geringer Kontakt zum Empfänger besteht und oft keine Ventilation und komplette Perfusion der transplantierten Lunge gegeben ist. Die Transplantationsmethode wurde nach einer früher beschriebenen Cuff-Methode modifiziert, um einige auftretende Komplikationen zu verbessern. Die Veränderungen zeigten eine deutliche Verbesserung in Bezug auf chirurgische Komplikationen und somit weniger Tiere, die aufgrund dieser vom Versuch ausgeschlossen werden mussten. Die dafür benötigte Zeit für die Transplantation, die aufgrund der eintretenden warmen Ischämie, entscheidend ist, unterschied sich nicht von der Methode die unserer zugrunde lag. Die Schmerztherapie die wir verwendeten vermied eine präoperative Opioidinjektion um die darauf folgende Atemdepression zu vermeiden die besonders in den ersten Stunden nach Transplantation gefährlich war. Wir konnten zeigen das ein Interkostaler Nervenblick mit einem Lokalanästhetikum zu einer Verbesserung des Animal-Health Scores führte verglichen mit einer präoperativen Opoidinjektion. Bezüglich der Effekte von Deguelin auf die untersuchten Tiere konnten wir zeigen, das eine in vitro Deguelingabe zu einer signifikanten konzentrationsabhängigen Inhibition von HIF-1 Reportergenen wie VEGF, Carboanhydrase IX (CAIX), Lysyloxidase (LOX), Angiopoietin related protein 4 (ANGPTL4), Egl nine homolog 3 (EGLN3) und Adrenomedullin (ADM) führt. Außerdem konnten wir eine mit der Deguelingabe zusammenhängende Runterregulation von mRNA von VEGF, Chemokine Receptor Type 4 (CXCR4) und Intercellular Adhesion Molecule 1 (ICAM-1) in der ischämischen Lunge feststellen. Desweiteren zeigte sich eine deutliche Verminderung des VEGF modulierten Reperfusionsödems bei den mit Deguelin behandelten Tieren. Unter Deguelingabe zeigte sich auch eine Runterregulation von proinflammatorischen Proteinen wie ICAM-1 und CXCR4 feststellen, während antiinflammatorische Monozyten (CD 163, CD 68) scheinbar unter Deguelingabe in das transplantierte Organ rekrutiert wurden. Diese Erkenntnisse in Verbindung mit der deutliche besseren Überlebensrate der mit Deguelin behandelten Tiere, lassen den Schluss zu, das eine Inhibition von HIF-1 eine Verbesserung für das Lungentransplantat darstellt und Schäden vermindern kann.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Paulus P, Ockelmann P, Tacke S, Karnowski N, Ellinghaus P, et al. (2012) Deguelin Attenuates Reperfusion Injury and Improves Outcome after Orthotopic Lung Transplantation in the Rat. PLoS ONE 7(6): e39265. doi:10.1371/journal.pone.0039265