Posttranskriptionelle Regulation des Chemokins CCL5 (RANTES) durch den TAB1-p38 Signalweg

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2013

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-13890

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Entzündung dient der Erhaltung und Wiederherstellung der körperlichen Integrität und ist eine wichtige Reaktion des Immunsystems. Entzündung eliminiert Noxen und führt zu einer Genesung des geschädigten Gewebes. Die Entzündungszeichen calor, rubor, tumor, dolor und functio laesa werden durch Zytokine wie IL-1, TNF oder IL-6 ausgelöst, welche ihre Wirkung über Effektorchemokine wie CCL5 vermitteln. Hierbei wird die Bildung und Freisetzung der Zytokine und Chemokine fein reguliert und kontrolliert, um eine angemessene Entzündungsantwort zu erreichen. Die Expression von CCL5 wird vor allem durch den MAPK-Signalweg reguliert. Dieser kann durch das endogene Zytokin IL-1 aktiviert werden. Innerhalb des von IL-1 ausgelösten Signalweges kommt es ausgehend von der MAPKKK TAK1 bis zur MAPK p38 zu einer Kaskade von Proteinphosphorylierungen. Die MAPK p38 reguliert viele weitere Proteine, die die Transkription, mRNA Stabilität oder die Translation beeinflussen.Eine weitere bekannte Möglichkeit der Aktivierung von p38, unabhängig von der Aktivierung durch den MAPK-Signalweg, ist die durch das Protein TAB1 induzierte Autophosphorylierung der p38 MAPK. Die Funktion der TAB1 induzierten Autophosphorylierung der p38 MAPK in der IL-1 Signalkaskade ist bisher unbekannt. Eine wichtige Funktion sowohl für die Autophosphorylierung von p38, als auch für die subzelluläre Lokalisation von p38 und TAB1 haben die neu identifizierten Phosphorylierungsstellen der Aminosäuren S452-457 von TAB1 [53]. Die Deletion der Serine 452-457 von TAB1 führt zu einer zytosolischen Lokalisation von TAB1 [53]. TAB1 ist, in Abhängigkeit von dem Serincluster 452-457, essentiell für die IL-1 induzierte CCL5 Sekretion [53].Bisher war unbekannt, ob der CCL5 Promotor einer Regulation durch p38 oder TAB1 unterliegt. In eigenen Versuchen mit einem CCL5-Promotor-Luziferase Konstrukt zeigten p38 oder TAB1 keinen transkriptionellen Effekt auf den CCL5-Promotor. Ebenfalls war bisher unbekannt, ob die CCL5 mRNA in ihrer 3 UTR regulatorische Elemente enthält, welche durch p38 und/oder TAB1 reguliert werden. Durch Verwendung eines CCL5-3 UTR-Luziferasekonstruktes zeigt diese Arbeit, dass die CCL5 3 UTR nach Deletion der Aminosäuren 452-457 in TAB1 stabilisiert wird. Des Weiteren führt die TAB1 induzierte Autophosphorylierung von p38 an den Aminosäuren T180 und Y182 zu einer Stabilisierung der CCL5 3´UTR. Diese Stabilisierung der CCL5 3´UTR ist vollständig abhängig von der essentiellen Phosphorylierungsstelle p38T180 und anteilig abhängig von p38Y182. Die TAB1 induzierte Autophosphorylierung von p38 an den Aminosäuren T180 und Y182, die zu einer Stabilisierung der CCL5 3´UTR führt, ist wiederum abhängig von TAB1 und seinen Phosphorylierungsstellen 452-457.Diese Ergebnisse deuten stark darauf hin, dass die gegenseitige Beeinflussung und Phosphorylierung der p38 MAPK und TAB1 zu einer Stabilisierung von mRNA, wie der von CCL5 führt. Damit ist die von dem Serincluster von TAB1 abhängige TAB1 induzierte Autophosphorylierung der p38 MAPK wichtig für die posttranskriptionelle Regulation inflammationsassoziierter Gene.

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