Auswirkungen von Glukose, Ölsäure und inflammatorischen Zytokinen auf Glutaredoxin 5 und den Eisenstoffwechsel von MIN6 Zellen

Abstract

Diabetes mellitus Typ 2 ist eine chronische Stoffwechselerkrankung, die aufgrund ihrer hohen Prävalenz und schweren Folgeerkrankungen gesundheitliche, gesellschaftliche und wirtschaftliche Relevanz besitzt. Die Schädigung und der Funktionsverlust der Betazelle spielen in der Pathophysiologie zusammen mit der peripheren Insulinresistenz eine zentrale Rolle. Es gibt viele Hinweise darauf, dass Hyperglykämie, Hyperlipidämie und eine chronische Entzündungsreaktion zentrale Faktoren der Betazelldysfunktion sind. Es gibt vereinzelt Hinweise darauf, dass Glutaredoxin 5, als Kofaktor für die Produktion zentraler Stoffwechselenzyme, eine größere Rolle in der Pathophysiologie des Diabetes mellitus zukommen könnte. Ebenso wurde im Kontext eines Glutaredoxin 5 Mangels eine Eisenüberladung beobachtet. Ungeklärt sind bisher sowohl die Regulation von Glutaredoxin 5, als auch die Faktoren, die zu einer Dysregulation des Eisenstoffwechsels führen. Zur Untersuchung dieser Sachverhalte wurden MIN6 Zellen diabetischen Stoffwechseleinflüssen durch die Exposition mit Ölsäure, Glukose und inflammatorischen Zytokinen ausgesetzt. Anschließend wurde mittels MTT, qPCR und ELISA die Viabilität, intrazelluläre Insulin- und Glutaredoxin 5-Konzentration, Insulinsekretion und produktion, sowie Marker des Eisenstoffwechsels untersucht. Es ließ sich die Hemmung der Insulinsynthese und -sekretion durch Zytokine und Ölsäure beobachten. Ein additiver Effekt der einzelnen Stressoren auf den Insulinstoffwechsel zeigte sich nicht. Die Expression und intrazelluläre Konzentration von Glutaredoxin 5 wurde nur durch Ölsäure tendenziell reguliert. Die Regulation des Eisenstoffwechsels zeigte vor allem eine vermehrte IRP1 Expression bei hoher metabolischer Belastung der MIN6 Zellen. Hohe Konzentrationen von Ölsäure erhöhten die Konzentration von IRP1, möglicherweise als Reaktion auf eine abnehmende Aktivität der zytosolischen Aconitase infolge eines Glutaredoxin 5-Mangels. Die Ergebnisse dieser Arbeit geben weitere Hinweise darauf, dass die Dysregulation des Glutaredoxin 5-Stoffwechsels Einfluss auf die Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2 haben könnte. Die Regulation des Glutaredoxin 5-Stoffwechsels erfolgt in MIN6 Zellen in Zusammenschau der Ergebnisse der drei verwendeten Stressoren am ehesten abhängig von Ölsäure. Die Stoffwechselwege, die die Effekte eines Glutaredoxin 5-Mangels induzieren und ihre Relevanz in der Pathophysiologie müssen jedoch weiter untersucht werden.