Analyse funktioneller Determinanten des individuellen Tumorrisikos im Tiermodell : der Einfluss der Immuneffektorzellen
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Zusammenfassung
Tumorerkrankungen gehören in der Humanmedizin zu den häufigsten Todesursachen und gewinnen auch in der Tiermedizin aufgrund des Qualitätsfortschrittes medizinischer Versorgung und der zunehmenden Lebenserwartung der in Obhut des Menschen lebenden Tiere an Bedeutung. Nur eine kleine Anzahl der Tumorerkrankungen entsteht auf der Basis eines genetischen Defektes mit einem dominanten Erbgang, der das Krebsrisiko drastisch erhöht. Das individuelle Risiko gegenüber sporadisch auftretenden Tumoren wird dagegen durch das Zusammenspiel genetischer und exogener Faktoren bestimmt. Eine Aufklärung der Effektormechanismen, die eine genetisch bedingte Tumorresistenz und -suszeptibilität vermitteln, wird wichtige Ansatzpunkte für die Tumorprävention, Frühdiagnose und Therapie bieten. Die Induktion von malignen Tumoren des peripheren Nervensystems in Ratten der nahe verwandten Stämme BDIV und BDIX durch Applikation von N-Ethyl-N-Nitrosoharnstoff (EtNU) am ersten Lebenstag (Postnataltag) ist ein geeignetes Modell zur Erforschung solcher Effektormechanismen. Während > 85% der BDIX-Ratten maligne Schwannome hauptsächlich im Nervus trigeminus (N. trigeminus) entwickeln, sind BDIV-Ratten nahezu vollständig resistent. Eine Punktmutation in der Transmembranregion des Neu/ErbB-2-Gens ist ein frühes, wahrscheinlich das initiale Ereignis der Tumorentwicklung. Im Neu-Gen mutierte Schwannsche Zellen stellen eine Hochrisikopopulation hinsichtlich der Progression zum voll ausgebildeten malignen Phänotyp dar. In früheren Studien konnte gezeigt werden, dass nach der EtNU-Applikation im Neu-Gen mutierte prämaligne Zellen in den Nn. trigemini sowohl der tumorsuszeptiblen BDIX- als auch der tumorresistenten BDIV-Ratten vorhanden sind. Während diese Zellen aus den Nerven der BDIV-Ratten später eliminiert werden, entwickeln sich aus ihnen in BDIX-Ratten maligne Schwannome. Zur Klärung der Frage, ob das Immunsystem an dem Eliminationsvorgang beteiligt ist, wurde die Anzahl von CD8+ zytotoxischen T-Lymphozyten, CD4+ T- Helferzellen und Makrophagen sowie von ED1+ und ED2+ Makrophagen als Funktion der Zeit nach EtNU-Applikation in den Nn. trigemini von Ratten beider Stämme immunhistochemisch untersucht. Dabei wurden gegenüber den unbehandelten Kontrollratten signifikant erhöhte Zahlen von CD4+ Makrophagen und T-Helferzellen ab Tag 40 sowie von CD8+ T-Lymphozyten und ED1+ Makrophagen ab Tag 80 in EtNU-behandelten Ratten beider Stämme gefunden. Es konnte jedoch kein deutlicher stammspezifischer Unterschied festgestellt werden, so dass unklar blieb, ob die Immuneffektorzellen an der Elimination der prämalignen Zellen beteiligt sind. Durch die Thymektomie von BDIX- und BDIV-Ratten nach EtNU-Applikation am ersten Postnataltag sollte die Reifung der T-Lymphozyten unterbunden und so der Einfluss der T-Lymphozyten am Resistenzmechanismus der BDIV-Ratte geklärt werden. Die Effizienz der Thymektomie wurde durch Bestimmung der verbliebenen T-Lymphozyten im Blut dieser Ratten mittels Durchflusszytometrie überprüft. Durch immunhistochemische Untersuchungen der Nn. trigemini konnte gezeigt werden, dass residuale T-Lymphozyten nicht invadieren und daher im Hinblick auf die Kanzerogenese des peripheren Nervensystems vermutlich keine funktionelle Bedeutung haben. Eine signifikante Anzahl (16%) thymektomierter BDIV-Ratten entwickelte nach einer medianen Überlebenszeit von 294 Tagen maligne Schwannome. Dies stellt einen drastischen Anstieg der Inzidenz bei BDIV-Ratten dar. Dagegen zeigte die Thymektomie keinen Einfluss auf die Tumorrate und die Überlebenszeit bei BDIX-Ratten. Dieser Effekt demonstriert die Notwendigkeit einer intakten T-Zell-Antwort für die fast vollständige Resistenz der BDIV-Ratte gegenüber der Entstehung maligner Schwannome nach EtNU-Applikation sowie die funktionelle Hemmung der T-Lymphozyten der BDIX-Ratten. Jedoch konnten in den meisten thymektomierten BDIV-Ratten, die keine Tumoren entwickelt hatten, keine prämalignen Zellen mehr nachgewiesen werden. T-Lymphozyten scheinen daher mit anderen Zellen des Immunsystems wie z. B. Makrophagen oder gewebeintrinsischen Mechanismen zu interagieren, so dass die genetische Tumorresistenz der BDIV-Ratten durch die Thymektomie nicht vollständig aufgehoben wird. Die unterschiedliche Tumorsuszeptibilität der beiden Stämme könnte sowohl durch funktionelle Unterschiede in der T-Zell-Antwort bedingt sein als auch auf verschiedenen Fähigkeiten der prämalignen Zellen beruhen, Immuneffektorzellen zu hemmen oder ihnen zu entkommen.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler 2008