Endogene, funktionelle Teratogene wie auch chemische Noxen können in kritischen Entwicklungsperioden zur Zerstörung zentraler Reglerund damit zu lebenslang anhaltenden Fehlfunktionen endokriner Regelungsprozesse führen. In der vorliegenden Studie wurden die akutenÄnderungen in der Energiebilanz während der Säugephase an zwei unterschiedlichen Modellen untersucht, die durch Eingriffe in denersten Lebenstagen Adipositas im adulten Tier bewirken.
Im ersten Adipositasmodell wurde eine postnatale Überernährung (PNO) 21 Tage alter Rattenwelpen durch die Aufzucht in einem Nest mitnur vier Tieren, gegenüber zwölf Tieren in normal großen Nestern, induziert, wobei neben Wistarratten entweder Zuckerratten, dieheterozygot für einen Defekt des Leptinrezeptors sind (+/fa), oder deren Wildtyp-Wurfgeschwister (+/+) untersucht wurden. Bei allenPNO-Tieren ergab sich gegenüber den im normalen Nest aufgezogenen Kontrolltieren sowohl eine größere fettfreie Trockenmasse undFettmasse, wobei die normalerweise phänotypisch kaum ausgeprägte genetische Prädisposition der +/fa-Tiere zu vermehrterFettakkumulation bei den PNO-Tieren erheblich verstärkt wurde. Neben Zunahmen der Körperfettmasse entwickelten die +/fa-PNO-Tiere,aber auch die PNO-Wistarratten, eine relative Hyperleptinämie. Diese war mit einer Leptinresistenz assoziiert, wie sich in einer nahezuvollständigen Insensitivität insbesondere der PNO-Wistarratten und der +/fa-PNO-Tiere gegenüber exogen appliziertem Leptin zeigte. EineBestimmung der hypothalamischen Leptinrezeptorbindung an Hypothalamus-Homogenaten verdeutlichte, dass diese weder bei denPNO-Tieren noch durch Leptinbehandlung im Vergleich zu den Kontrolltieren verändert wurde. Unabhängig davon wiesen zum einen +/fa-und zum anderen weibliche Tiere eine verminderte Leptinrezeptorbindung auf.
Diese Befunde am Untersuchungsmodell I zeigen, dass eine erhöhte Energiezufuhr im Säuglingsalter nicht nur zu einem verstärktemWachstum, sondern auch zu einer exzessiven Fettdeposition führt. Zusätzlich konnte eine auffallende Interaktion zwischen einemdefinierten, normalerweise rezessiv eingestuften Merkmal und frühen postnatalen Unwelteinflüssen gezeigt werden, die modellhaft für dieProgrammierung der phänotypischen Ausprägung genetischer Störungen sein könnte. Unabhängig vom genetischen Hintergrund tritt dabeieine Leptinresistenz als Leitsymptom auf, die jedoch nicht auf einer Änderung der Rezeptorendichte beruht. Eine analoge Beziehungzwischen genetischem Hintergrund undÜberernährung wäre auch bei der Wistarratte zu vermuten, ist aber noch nicht identifiziert worden.
Grundlage des zweiten Adipositasmodelles ist die chemische Läsionierung von Nervenzellkörpern durch Verabreichung vonMonosodiumglutamat (MSG), das in hypothalamischen Gebieten mit durchlässiger Blut-Hirnschranke wirksam wird. Die postnataleMSG-Behandlung führte bei den MSG-behandelten Tiere zu einer geringeren Fettdeposition gegenüber den NaCl-behandeltenKontrolltieren. Bei identischer Nahrungszufuhr künstlich über intraösophageale Katheter aufgezogener Tiere kam es zu einem nahezuvollständigen Verschwinden der Stoffwechselabsenkung im Minimum der Tiere und einer erhöhten Energiedissipation derMSG-behandelten Tiere. Auch die künstlich aufgezogenen Tiere zeigten eine starke Abnahme besonders des Körperfettgehaltes, was dieÄnderungen in der Energiebilanz der Tiere als Ursache bestätigt. Mit dem verminderten Körperfettgehalt ging auch eine Abnahme derPlasmaleptinspiegel einher.
Um die Auswirkungen der MSG-Behandlung auf die für die Energiehomöostase wichtigen hypothalamischen Kerngebiete insbesonderedes Nucleus Arcuatus (ARC) zu untersuchen wurden kresylviolett-gefärbte coronale Gehirnschnitte mikroskopisch untersucht. Währendandere Kerngebiete nicht von der chemischen Läsionierung durch MSG betroffen waren, trat eine weitgehende Zerstörunghypothalamischer Neurone im ARC ein. Zudem wurde zur Funktionskontrolle am zehn Tage alten Rattenhirn die Reagibilität auf Leptinanhand des Nachweises eines 'immediate-early-gene' Produkts, des Fos Proteins, als Marker für neuronale Aktivierung nachgewiesenund die Verteilung des durch das Neuropeptid Y (NPY) als Transmitter gekennzeichneten, hirn-intrinsischen Neuronensystems, dessenBeitrag zur Stimulation der Nahrungsaufnahme bekannt ist, trotz der neuronalen Unreife der juvenilen Tiere nachgewiesen. Die Befundedes Adipositasmodells II zeigen, dass der MSG-induzierten Adipositas im Erwachsenenalter eine Phase erhöhten Energieumsatzesvorausgeht, die in ihrer Wirkung auf den circadianen Rhythmus der einer Leptinapplikation bei der juvenilen Ratte vergleichbar ist und vorallem zu einer Verringerung des Körperfettgehaltes führt. Bei der Deutung dieses Befundes sind die histochemischen Hinweise zubeachten, dass normalerweise bereits im Alter von zehn Tagen eine Fortleitung des Leptinsignals zum Nucleus paraventricularis alsintegrative Struktur für die Kontrolle der Energiebilanz existiert und dass insbesondere das an dieser Verbindung beteiligte NPY-Systementwickelt ist. Der beobachtete Zelluntergang im ARC wirkt sich akut wie eine durch Leptin hervorgerufene Enthemmung dernormalerweise wirksamen Maßnahmen der juvenilen Energieeinsparung im Tagesminimum aus.
Zusammenfassend läßt sich feststellen, dass zwei völlig unterschiedliche Einflüsse, nämlich eine chemische Noxe, genauso wie einepostnatale Überernährung in einer kritischen juvenilen Entwicklungsphase, obwohl sie zunächst gegenläufige Veränderung derFettdeposition auslösen, schließlich zu Adipositas und deren assoziierten Begleitstörungen im adulten Tier führen können.
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